Arjuna Therapeutics 2024

Avances desde la última ronda de financiación en Capital Cell

1. Fabricación

Hemos logrado establecer un proceso de fabricación de Ag5 a gran escala y con la pureza adecuada. Esto se ha llevado a cabo en colaboración con NANOGAP y Ardena (Países Bajos), nuestro fabricante farmacéutico especializado. El resumen de los avances en la fabricación se resume en la siguiente tabla:

2. Toxicología y farmacocinética

Hemos establecido el perfil farmacocinético de Ag5 (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) en roedores. Ag5 tiene una vida media de alrededor de 12 horas, se elimina completamente por el hígado y pasa libremente al cerebro.

También hemos demostrado que dosis intravenosas de Ag5 de hasta 20 mg/kg (alrededor de 10 veces la dosis terapéutica) y dosis subcutáneas de 50 mg/kg se toleran antes y se encuentran efectos adversos en ratones.

Estos dos trabajos son vitales para planificar ensayos en humanos y significan que Ag5 tiene excelentes propiedades similares a las de un fármaco.

3. Eficacia

   1. Material derivado del paciente

En los laboratorios de nuestros colaboradores en Lovaina (cáncer cerebral) y Tokio (cáncer de esófago), se ha demostrado que Ag5 es muy eficaz en alrededor del 50% de los cánceres de los pacientes y, lo que es crucial, también se han descubierto los biomarcadores que nos permiten describir estos grupos. Esta es la base de nuestros ensayos clínicos (y proporcionará más patentes en torno a Ag5).

            2. Modelos animales

Hemos generado más datos sobre la administración intravenosa y subcutánea de Ag5 a modelos animales de cáncer. Estos han demostrado una buena eficacia y ahora se están repitiendo con nuevas formulaciones de Ag5. Ahora podemos realizar estudios de Ag5 en dosis altas gracias a los avances en la fabricación; estos estudios están en marcha y son los estudios clave para los inversores de la serie A

            3. Líneas celulares/Eficacia combinatoria

Hemos definido la eficacia combinatoria de Ag5 con los fármacos contra el cáncer existentes para poder diseñar nuestros ensayos clínicos. La buena noticia es que Ag5 aumenta significativamente la eficacia de varias clases importantes de fármacos contra el cáncer, lo que permite un diseño mucho más sencillo de los ensayos clínicos en el cáncer de pulmón (es decir, estamos seguros de que Ag5 se puede añadir a todos los regímenes farmacológicos que se utilizan en la actualidad). Este trabajo se resume en la diapositiva siguiente.

             4. Radioterapia

Hemos demostrado que Ag5 es eficaz para amplificar el efecto de la radioterapia externa, ya que elimina las células cancerosas con dosis más bajas de radiación y restaura la sensibilidad a la radiación en las líneas de cáncer cerebral resistentes a la radioterapia (véase la figura siguiente). Esto ha abierto una gran oportunidad clínica para Ag5, ya que decenas de millones de pacientes son tratados con radioterapia anualmente, con una tasa de fracaso de alrededor del 50%, y sin terapia farmacológica.

4. Planes Clínicos

Como resultado de los avances logrados en los últimos 18 meses, estamos planificando una estrategia de ensayos clínicos duales, con nuestros colaboradores clínicos. Prevemos que las primeras dosis se administren en 2026.

5. Desarrollo de negocio

Hemos iniciado conversaciones tempranas con varias compañías farmacéuticas como resultado de nuestra presentación en la reunión MATWIN en junio de 2024. Es demasiado pronto para que cerremos acuerdos de desarrollo comercial, pero el premio que recibimos y los comentarios que nos dieron las empresas son enormes pruebas de concepto y nos permiten planificar nuestros primeros estudios de desarrollo clínico con vistas a encontrar un socio de desarrollo de primer nivel.

Para resumir nuestro progreso:

Tratamientos actuales para muchos cánceres sólidos:

• No prolongue la vida del paciente
• Provoca resistencia/recaída del tumor
• Provoca efectos secundarios que hacen miserable la vida de los pacientes.

Pacientes con cáncer

• Son cada vez más numerosos a medida que la población envejece, lo que genera problemas de acceso a los tratamientos modernos.
• Se están volviendo más frágiles y con más comorbilidades, lo que aumenta la importancia de los tratamientos con pocos efectos secundarios.
• Están mejor informados sobre los resultados del tratamiento y los efectos secundarios.

Compañías farmacéuticas

• Tienen pipelines muy similares
• Están descubriendo que las terapias dirigidas contra el cáncer no prolongan la vida de muchos pacientes con cáncer debido a la evolución del tumor.
• Están buscando activamente nuevos mecanismos para matar células cancerosas.

Reguladores

• Se centrará más en la supervivencia general de los pacientes con cáncer para la aprobación de nuevas terapias, en lugar de en un criterio de valoración técnico de «supervivencia libre de progresión».
• Están interesados en atacar la metástasis del cáncer porque esto es lo que mata a los pacientes.
• Apoyan nuevos enfoques para los cánceres cerebrales

A pesar de los avances en la terapia contra el cáncer, un gran grupo de cánceres sólidos tiene un pronóstico persistentemente malo. Este grupo incluye el adenocarcinoma ductal pancreático, la mayoría de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el glioblastoma, el cáncer cerebral primario más común. Las tasas de mortalidad por cánceres que han hecho metástasis en el cerebro no han cambiado significativamente en los últimos 50 años, y la mayoría de las muertes por cáncer se deben a la propagación metastásica en lugar del cáncer primario.

Sorprendentemente, el análisis de estos cánceres revela que todos ellos presentan una remodelación extrema de la función mitocondrial que conduce a elevaciones en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por parte de las mitocondrias en comparación con las células no cancerosas, como subproductos de la actividad metabólica mitocondrial elevada. Las células de estos cánceres están protegidas de los efectos nocivos de los niveles elevados de ROS por mayores niveles de proteínas antioxidantes mitocondriales, por lo que este grupo de cánceres también está asociado con niveles elevados de antioxidantes mitocondriales. Por lo tanto, las células cancerosas dependen de las proteínas antioxidantes mitocondriales para continuar su supervivencia, un factor diferenciador clave en comparación con las células no cancerosas. Las proteínas antioxidantes mitocondriales son una fuente de vulnerabilidad para la célula cancerosa y, por lo tanto, un objetivo terapéutico atractivo.

Hemos desarrollado TMCs, Therapeutic Molecular Clusters, una clase de medicamentos completamente nueva, generada por un proceso de química cuántica. Los TMCs son moléculas muy pequeñas que se difunden libremente por el cuerpo, penetrando tumores y cruzando la barrera hematoencefálica. El mecanismo biológico de Ag5, nuestra molécula líder, es novedoso y ha demostrado ser eficaz en modelos de ratón de cáncer con mutación KRAS, al tiempo que muestra un bajo nivel de toxicidad para el animal huésped. Ag5 aumenta la eficacia de varias terapias dirigidas, incluido sotorasib, un inhibidor de KRAS G12C, el inhibidor de MEK Selumetinib, la «quimioterapia» como el cisplatino y la radioterapia de haz externo. Creemos que mejorará la eficacia de muchos otros medicamentos dirigidos. Hasta la fecha, no hemos detectado ninguna firma toxicológica adversa significativa de Ag5 en dosis terapéuticas, por lo que creemos que este será un medicamento bien tolerado.

Creemos que Ag5 y nuestros compuestos TMC de seguimiento pueden abordar muchas formas de cáncer que actualmente no tienen tratamiento. Creemos y demostraremos que tanto Ag5 como Ag3 (nuestra molécula de seguimiento ) proporcionarán a los pacientes una nueva clase de medicamento potente. Tanto Ag5 como Ag3 muestran la potencia, la selectividad, las propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y de toxicidad que les permitirán avanzar a estudios que permitan la selección de candidatos clínicos y convertirse en medicamentos de uso generalizado.

Ag5: El primer TMC

Ag5 es un medicamento completamente nuevo y el primero de su clase, que aborda importantes necesidades no satisfechas. Por ello, solicitaremos a la FDA (EE. UU.) la designación Breakthrough y la designación Sakigake de la PMDA (Japón). Ambas designaciones regulatorias permiten una entrada más rápida de la nueva entidad química al mercado sobre la base de la novedad y de una importante necesidad médica no satisfecha. El mecanismo de Ag5 es novedoso y da como resultado una muerte rápida de las células cancerosas con un amplio índice terapéutico. Por lo tanto, esperamos que Ag5 sea una parte fundamental de la próxima generación de regímenes de múltiples fármacos contra el cáncer.

Una de las características de las células cancerosas, que las distingue de las células no cancerosas, es la función mitocondrial. Las mitocondrias de las células cancerosas funcionan a un ritmo más alto para proporcionar energía y materias primas al cáncer en expansión. Como subproducto, las células cancerosas generan un nivel muy alto de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden causar daño celular a menos que sean neutralizadas por proteínas antioxidantes. Por lo tanto, las células cancerosas dependen críticamente de las proteínas antioxidantes para sobrevivir, lo que es una debilidad potencial que pretendemos explotar. Dos sistemas antioxidantes redundantes paralelos operan en células de mamíferos que deben eliminarse para permitir que las células cancerosas se autodestruyan a través de la generación de ROS. Aparte de Ag5, no hay ningún compuesto que inactive ambos sistemas antioxidantes. Ag5 cataliza específicamente la destrucción permanente de múltiples enzimas que generan tanto tiorredoxina (TRX) como glutatión (GSH). Por lo tanto, el efecto de Ag5 en presencia de un nivel umbral de ROS mitocondrial es la desactivación simultánea, rápida y permanente de los sistemas TRX y GSH. Esto es específico del tumor en dosis terapéuticas, porque el nivel ambiental de ROS y la dependencia de antioxidantes para la supervivencia celular son mayores en las células tumorales en comparación con las células no cancerosas.

Figura 1: Ag5 destruye múltiples componentes de ambos sistemas antioxidantes mitocondriales al catalizar la oxidación de proteínas. Los datos muestran un efecto ejemplar sobre una proteína diana para cada uno de los sistemas TRX y GSH.

2. El efecto de tratar las células cancerosas con un nivel umbral de ROS mitocondriales es una rápida superación de las defensas antioxidantes que conduce a la activación irreversible de la muerte celular. Este cambio repentino en el tiempo se puede observar en tiempo real en células cancerosas cultivadas (Figura 6 y videos disponibles a pedido). Esta es una característica diferenciadora clave de Ag5, ya que la rapidez de la reacción elimina la necesidad de una exposición prolongada del tumor al fármaco, eliminando así vías clave de evolución y resistencia del tumor.

Figura 2: El tratamiento con Ag5 produce una rápida acumulación de ROS seguida de apoptosis en líneas celulares de cáncer gástrico humano cultivadas. El efecto citotóxico de Ag5 se anula con el tratamiento con NAC.

3. El Ag5 demuestra selectividad tumoral en líneas celulares cancerosas cultivadas in vitro. Se necesitan dosis mucho más bajas de Ag5 para matar células cancerosas que células no cancerosas, por lo que esperamos que no haya efectos secundarios cuando se administre a los pacientes.

 Figura 3: Las dosis IC50 de Ag5 (dosis necesarias para matar el 50% de las células) son más altas en las células no cancerosas (verde), incluidas las células del epitelio pigmentario de la retina, que son las células no cancerosas que generan más ROS en los seres humanos y, por lo tanto, potencialmente más afectadas fuera del objetivo más probable de Ag5.

4. Ag5 muestra una mayor capacidad para eliminar el cáncer en modelos animales de cáncer de pulmón, sin efectos secundarios observables en dosis que eliminan el cáncer.

Figura 4. Ag5 mejora la supervivencia en el modelo de cáncer de pulmón de ratón A549 (implantación de células tumorales humanas en pulmones de ratón).

Fundamentalmente, Ag5 es bien tolerado en modelos animales. Esperamos que los efectos secundarios sean mínimos en pacientes humanos en dosis terapéuticas.

Tecnologías en competencia

Varios compuestos en desarrollo se dirigen directamente a las proteínas KRAS mutantes producidas por mutaciones específicas en el gen KRAS. Cabe destacar que hubo resultados positivos iniciales en moléculas pequeñas dirigidas a la mutación G12C, lo que llevó a valoraciones de miles de millones de dólares de empresas como Mirati y Amgen. La mutación G12C solo representa alrededor del 12% de las mutaciones KRAS causantes de cáncer. Ag5, que actúa aguas abajo de la proteína KRAS mutante, potencialmente será activo en el 100% de los cánceres con mutaciones KRAS y también tiene utilidad como terapia combinada. Mirati también está desarrollando una molécula pequeña dirigida a G12D anti KRAS que creemos que se comportará de manera similar al inhibidor G12C. Sin embargo, los ensayos de eficacia a mayor escala con un solo agente han sido decepcionantes.

En este grupo de tumores, la monoterapia dirigida con pequeñas moléculas dirigidas contra las isoformas mutantes de KRAS o contra muchas vías de señalización de quinasas intracelulares hiperactivas ha demostrado tener solo un efecto temporal y no prolongar la supervivencia. Una de las características clave de los tumores sólidos en general y de los cánceres con mutaciones de KRAS en particular es la rápida evolución del tumor, lo que significa que al inicio del tratamiento, hay varios clones genéticos independientes de cáncer en un paciente, cada uno con perfiles de sensibilidad/resistencia a fármacos potencialmente diferentes. Por lo tanto, la prueba de combinaciones de terapias dirigidas se ha convertido en una prioridad urgente en este grupo de cánceres. Sin embargo, los problemas significativos debidos a la tolerabilidad de los pacientes a los efectos secundarios de las combinaciones de estos fármacos están obstaculizando el desarrollo de regímenes combinados. Consideramos que Ag5, una molécula eficaz con un modo de acción completamente nuevo y un perfil de efectos secundarios bajo, será un componente clave de cualquier régimen combinatorio.

Debido a que la generación de energía intracelular es tan anormal en las células cancerosas en comparación con las células no cancerosas, se han desarrollado múltiples estrategias para explotar esto terapéuticamente, utilizando inhibidores farmacológicos para inhibir la generación de energía. Sin embargo, las vías y las moléculas son las mismas en las células cancerosas y no cancerosas, y solo difiere la actividad. Esto significa que los inhibidores farmacológicos, que no se dirigen específicamente a las células cancerosas, no se pueden administrar en dosis altas, ya que provocarán efectos no deseados en células dependientes de energía, como el corazón y el cerebro. Esto limita la dosis que se puede administrar, lo que limita la eficacia. Por ejemplo, como las células cancerosas tienden a generar altos niveles de ATP a través de un flujo mejorado a través de la cadena de transporte de electrones (CTE), los inhibidores farmacológicos del complejo 1 (un componente clave de la CTE) matan las células cancerosas in vitro, pero las dosis que son tolerables en humanos no matan las células cancerosas de manera adecuada, lo que resulta en el fracaso de los ensayos clínicos. De manera similar, los ensayos clínicos de inhibidores de glutaminasa e inhibidores de la oxidación lipídica mitocondrial fracasaron recientemente, lo que resultó en la terminación de los programas clínicos. Fundamentalmente, Ag5 no es un inhibidor farmacológico, por lo que no es activo en células no cancerosas. Podemos demostrar que el índice terapéutico de Ag5 es mucho más alto que el de los inhibidores farmacológicos tradicionales. Ag5 puede ser potencialmente el primer fármaco eficaz dirigido a las mitocondrias cancerosas.

Hasta ahora, los métodos de inmunooncología (IO) para estos cánceres sólidos han sido en gran medida infructuosos. Sin embargo, se trata de un área de intenso desarrollo de fármacos. También se están probando inhibidores de puntos de control, pero nuevamente, los resultados han sido decepcionantes hasta ahora, pero anticipamos que Ag5 tendrá un papel en combinación con regímenes de IO, según nuestro conocimiento del MOA y el trabajo en curso.

Hasta ahora, las vacunas contra el cáncer han demostrado ser ineficaces contra el cáncer asociado a KRAS. Otro enfoque en desarrollo es el uso de ARN antisentido para “derribar” la expresión del gen KRAS mutante. No hay resultados disponibles para esto y el potencial comercial de este enfoque como terapia contra el cáncer no está claro.

Mercado

El objetivo de ARJUNA son los cánceres que actualmente no tienen tratamientos efectivos, empezando por los cánceres provocados por mutaciones en los genes RAS, pero yendo más allá de este grupo de cánceres. Creemos que nuestro compuesto principal, Ag5, puede establecer un nuevo grupo de tratamiento para los cánceres con peor pronóstico. Nuestro objetivo es establecer una prueba de concepto clínica en un grupo definido genéticamente antes de utilizar biomarcadores patentados para ampliar los grupos de tratamiento y aprovechar todo el potencial de Ag5.

Cada año, más de 1.000.000 de personas en todo el mundo mueren de cánceres provocados por la mutación RAS.

La mutación en las proteínas RAS desempeña un papel causal en aproximadamente un tercio de todos los cánceres humanos:

• 95% pancreático (KRAS)
• 45% colorrectal (KRAS)
• 35% pulmón (KRAS)
• leucemia mieloide aguda (NRAS)
• 15% melanoma (NRAS)
• 10% vejiga (HRAS)

Fuente: Instituto Nacional del Cáncer, EE.UU.

Los cánceres con mutaciones KRAS representan un mercado anual de más de 20 mil millones de dólares.

El glioblastoma primario es actualmente un mercado de 1.000 millones de dólares sin un tratamiento efectivo; esperamos que sea mucho más grande una vez que se comercialice un medicamento como Ag5.