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Endolipid es una spin-off biotecnológica del VHIR que ha desarrollado una plataforma de péptidos para la reducción de la grasa ectópica.

Con dos péptidos en cartera, EDL3D, en fase de license-out para celulitis y EDL6D, en fase de validación in vivo, para el tratamiento de NASH, Endolipid propone un modelo de negocio innovador con un riesgo de inversión moderado gracias a las dos velocidades de desarrollo en celulitis y NASH.

Finalizada 22 hace un dia
320 inversores
Inversión conseguida
491.100€
Objetivo
400.000€
Invertido
122.8%
122.8% INVERTIDO
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Esta campaña estuvo activa:
Desde: 13 diciembre 2021
Hasta: 31 enero 2022
Madurez

Prototipo/preclínica

Valoración Premoney

1.750.000

Salida estimada

2023 y 2026

Sector

Biotecnología

Equity ofrecido

15%

Inversión mínima

500

Equity L
Deducción fiscal
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Descripción general: Endolipid Therapeutics 2022

Valoración 1.750.000
Retorno estimado x29
% Ofrecido 15%
Salida estimada 2023 y 2026
La empresa

Endolipid Therapeutics es una empresa biotecnológica spin-off del Institut de Recerca Vall d’Hebrón (VHIR) que cuenta además con el apoyo de Genesis Ventures y Nanomol Technologies, este último como partner tecnológico experto en drug delivery de péptidos.

La Compañía ha desarrollado una plataforma tecnológica para la reducción de la grasa ectópica basada en péptidos que mimetizan la acción beneficiosa de la SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin) mientras que están exentos de los efectos colaterales derivados de la unión y transporte de hormones sexuales.

Tras el estudio de la secuencia y estructura de SHBG, Endolipid Therapeutics ha diseñado y desarrollado dos péptidos, EDL3D y EDL6D. El primero es para el tratamiento tópico de la celulitis y está preparado para ser licenciado a una empresa dermocosmética para su codesarrollo y posterior lanzamiento al mercado en la primera mitad de 2023. Actualmente estamos en negociaciones con diversas compañías relevantes en el área y el activo ha generado un elevado interés.

Respecto péptido EDL6D enfocado al tratamiento oral de NASH, este compuesto está en fase de validación in vivo en modelos animales para su posterior optimización durante 2022 hasta seleccionar un candidato preclínico e iniciar el desarrollo regulatorio a finales de 2022. En este caso, también se han explorado empresas farmacéuticas globales mostrando un elevado interés derivado de la nueva aproximación y de su actividad en modelos in vivo de NASH.

Esquema One-page

Con esta inversión, la Compañía pretende cubrir los costes del desarrollo durante 2022 para alcanzar los siguientes dos hitos:

  • licenciar el producto anticelulítico EDL3D a una empresa dermocosmética para su codesarrollo i posterior comercialización y
  • llevar el péptido anti-NASH EDL6D hasta la fase de candidato preclínico finalizando también la validación in vivo del uso de péptidos miméticos de SHBG en esta patología.

En cuanto a los medios con los que cuenta para conseguir estos objetivos, además de con los medios, instalaciones y laboratorios en el VHIR, Endolipid Therapeutics cuenta con el apoyo de Nanomol Technologies, empresa especializada en la administración controlada de este tipo de moléculas y con una larga trayectoria de colaboraciones con el VHIR.

El modelo de negocio que se plantea consiste en B2B en dos etapas derivadas de los dos activos de la compañía en celulitis y en NASH.

En 2023 se prevé la venta de una licencia de EDL3D para celulitis a una empresa cosmética después de un desarrollo conjunto durante 2022. Esto puede suponer pagos por hitos conseguidos durante 2022 y por royalties en base a ventas a partir de 2023. En este momento se abre una primera ventana de retorno en 2023 multiplicando la inversión realizada x5 que, en su momento, se materializará de acuerdo a los intereses de la compañía y sus inversores.

En 2026 se prevé licenciar EDL6D para NASH a una empresa farmacéutica para su desarrollo y comercialización. En este momento se abre una segunda ventana de salida que se calcula puede generar un retorno de x29 a los socios actuales si la licencia a nivel global del fármaco se valora en más de $250M, valoración que está en línea con la mayoría de los acuerdos cerrados en el área durante 2019-2020.

¿Por qué Capital Cell invierte en esta empresa?

Endolipid Therapeutics es una empresa liderada por un equipo con muchísima experiencia en crear productos biotecnológicos. Su CEO, Albert Palomer, ya ha logrado un “exit” con ABAC Therapeutics, participando activamente en llevar hasta el mercado fármacos con ventas multimillonarias en Menarini i en Ferrer; la ciencia viene del trabajo de dos líderes como son el Dr. Rafael Simó (Jefe del Servicio de Endocrinología del hospital Vall d’Hebron) y el Dr. David Martínez Selva. Además, cuenta con el apoyo empresarial e inversor de Genesis Ventures.

La “spin-off” del VHIR (Instituto de Investigación de Vall d’Hebron) está desarrollando fármacos que permiten reducir la grasa ectópica, con efectividad tanto en mercados cosméticos (celulitis) como en el mercado médico (NASH, Cirrosis). Esto permite que la empresa pueda desarrollar dos negocios en paralelo con distintas velocidades y salidas: uno más rápido, de menor tamaño y menor riesgo (cosmética), y otro más lento y de mucho mayor valor (NASH).

Así, Endolipid puede ofrecer a sus inversores un primer “pequeño” exit (estimación x5) a un plazo de 2-3 años, y uno mucho mayor (estimación x26) a un plazo de 4-5 años. Esta doble posibilidad, junto con la experiencia demostrada del equipo llevando productos al mercado, convierten a Endolipid Therapeutics en un muy buen prospecto para inversores.

Inversión mínima: 500
Tipo de salida esperada: En 2023, venta de licencia derma y primer retorno de la inversión (RoI x5), y en 2026, venta del activo NASH o de la compañía y segundo retorno de la Inversión (RoI x29).
Derecho de arrastre
Derecho de acompañamiento
Desgravación
Riesgos principales

El proyecto está aún en fases iniciales, y por tanto existe un riesgo tecnológico relativamente elevado: una parte relevante de la fase preclínica y toda la clínica del desarrollo aún está por llegar; la formulación del producto será probablemente uno de los grandes retos técnicos.

Otro de los principales riesgos es que, al dirigirse a una de las indicaciones más “deseadas” del mundo (NASH), hay y seguirán habiendo varios productos competidores en distintas fases de desarrollo.

Péptidos que mimetizan SHBG: una innovación científicamente probada útil en CELULITIS y NASH.

Dos innovadores péptidos listos para su desarrollo con eficacia probada y un MoA científicamente validado.

Dos velocidades de desarrollo distintas, con ingresos y una primera opción de retorno en 2023.

Una oportunidad para EDL6D en NASH, una necesidad médica creciente y sin tratamiento.

Una oportunidad para EDL3D en Celulitis, una patología falta de terapias eficaces e innovadoras.

Nuestros expertos dicen

El equipo tiene un alto nivel de experiencia y conocimiento científico.

Francesc Cabré

Asesor científico en la indústria farmacéutica y profesor asociado en la Universidad de Barcelona

A pesar de que el compuesto contra NASH aún se encuentra en sus primeras etapas, el producto para la celulitis está listo para la fase regulatoria y posterior comercialización.

Marta Valls

12 años de experiencia impulsando proyectos estratégicos en el sector farmacéutico

EndoLipiD Therapeutic está desarrollando compuestos innovadores y los resultados son prometedores. Además, el enfoque de mercado dual ofrece dos oportunidades comerciales diferentes.

Arturo López

Biólogo con más de 20 años de experiencia en genética molecular, desarrollo de fármacos y enfermedades genéticas

La calificación final

APROBADO: Esta empresa ha superado con éxito un riguroso análisis legal y financiero.

Aprobado por
La BioExpert Network es una red independiente y exclusiva de expertos de la industria de ciencias de la vida e inversión. Sólo las propuestas que reciben respuestas positivas en innovación, ciencia, finanzas... logran pasar con éxito hasta la etapa de campaña de financiación de Capital Cell.
Equipo
74%
Ciencia
73%
Innovación
73%
Negocio
71%

El proyecto

Soluciones innovadoras para reducir la grasa ectópica, Aplicaciones en Celulitis y NASH.

RESÚMEN EJECUTIVO

Endolipid Therapeutics es una empresa biotecnológica spin-off del Institut de Recerca Vall d’Hebrón (VHIR) en Barcelona en etapa preclínica centrada en el desarrollo de una nueva generación de fármacos para la reducción de la grasa ectópica que actúan a través de un mecanismo de acción novedoso como miméticos de SHBG y con aplicaciones en el tratamiento de la NAFLD/NASH, así como de la celulitis.

La SHBG controla la acumulación de grasa ectópica siendo uno de los mecanismos endógenos que modulan la homeóstasis de lípidos en el hígado y los tejidos adiposos. El uso de SHBG y de los péptidos EDL que mimetizan sus efectos para reducir la acumulación de grasa ha sido validado in vitro e in vivo por Endolipid Therapeutics y se presenta como una terapia innovadora para la Celulitis y la NASH.

Las EDL son pequeños péptidos lipolíticos que imitan la actividad de SHBG. Son muy activos y se comparan favorablemente con los ingredientes anticelulíticos comercializados, como la cafeína y otros compuestos. En NASH, estos péptidos actúan sobre los cuatro factores involucrados en la enfermedad por lo que se espera una elevada eficacia clínica. Recientemente se ha obtenido la validación final del efecto de estos péptidos proviene de que han mostrado una reducción significativa del aumento de peso corporal total, el peso del hígado y el tejido adiposo en un estudio piloto con ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas durante cuatro semanas. El enfoque innovador de los péptidos EDL que imita la SHBG da como resultado un perfil favorable de seguridad debido a la naturaleza del mecanismo que imita el efecto de la proteína endógena.

Además de tener un enorme impacto social en dos terapias mal resueltas médicamente, NASH y Celulitis, Endolipid Therapeutics también es un proyecto con el potencial de multiplicar el capital de sus inversores. Con la posibilidad de tener un principio activo dermacéutico para celulitis en 2023 y un fármaco en 2026 para el tratamiento de NASH licenciado a una empresa biofarmacéutica, los inversores tienen la posibilidad de rentabilizar su inversión con un primer posible retorno multiplicando la inversión realizada x5 en 2023 y un segundo punto de salida con un retorno de hasta un x29 en 2026 (ver Figura 1).

Figura 1: Proyecto dual derma-terapéutico a dos velocidades y que permite dos retornos.

Proyecto dual derma-terapéutico a dos velocidades y que permite dos retornos.

Es por esta razón que Endolipid Therapeutics es una inversión win-win: este es un proyecto en el que, si los desarrollos científicos mantienen el rumbo seguido hasta ahora, todos saldremos ganando.

ASPECTOS DESTACADOS DEL PROYECTO.

Se ha demostrado el efecto de SHBG en lipolisis, lipogénesis, fibrosis e inflamación en diferentes modelos in vitro e in vivo.

Se han diseñado y obtenido péptidos EDLs que actúan mimetizando la actividad de la SHBG con las siguientes características:

·      Efecto lipolítico eficaz in vitro en adipocitos subcutáneos humanos.

·      Efectos antifibrótico, antilipogénico y antiinflamatorio in vitro en células hepáticas HepG2 y LX-2.

·      Reducción eficaz in vivo del tejido adiposo visceral en un modelo de ratón obeso (resultados preliminares – estudio piloto).

·      Perfil de seguridad favorable en estudios preliminares en adipocitos, HepG2 y LX-2 hasta 10 días, como se esperaba de la naturaleza endógena de SHBG.

Como consecuencia de lo anterior, Endolipid Therapeutics está desarrollando dos péptidos, EDL3D y EDL6D:

·      EDL3D, para el tratamiento tópico de la celulitis, está preparado para ser licenciado a una empresa cosmética para su codesarrollo y posterior lanzamiento al mercado en la primera mitad de 2023.

·      EDL6D está enfocado al tratamiento de NASH y está en fase de validación in vivo en modelos animales para su posterior optimización durante 2022 hasta seleccionar un candidato preclínico e iniciar el desarrollo regulatorio a finales de 2022.

Ambos péptidos muestran un perfil fisicoquímico compatible para su posible desarrollo en forma tópica para celulitis (EDL3D) y en forma oral para NASH (EDL6D).

LAS INDICACIONES TERAPÉUTICAS. CELULITIS I NASH.

La celulitis se caracteriza por alteraciones del contorno de la piel y está presente en aproximadamente el 85% al 90% de las mujeres pospúberes. Aunque la fisiopatología de la celulitis aún no se ha dilucidado por completo, la evidencia experimental indica un proceso multifactorial que involucra el número y los tipos de septae fibrosos, disfunción microvascular, inflamación subcutánea, disminución del grosor dérmico con la edad y depósito de tejido adiposo [1].

La celulitis es una patología poco atendida con escasa innovación terapéutica en 10 años. Endolipid Tx está desarrollando EDL3D, un péptido con una eficacia probada en la reducción de la grasa ectópica en la celulitis y que tiene un modo de acción innovador.

La enfermedad de hígado graso (NAFLD) se produce por acumulación de grasa ectópica en el hígado. La siguiente forma de la enfermedad es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que se caracteriza por fibrosis e inflamación del hígado que puede producir daños irreversibles con co-morbilidad asociada a obesidad, diabetes tipo-2, hiperlipidemia y hipercolesterolemia. En su estado más grave, NASH puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática que puede producir además patologías cardiovasculares (CVD), carcinoma hepatocelular (HCC) y fallecimiento. No hay un tratamiento específico hasta hoy de estas patologías por lo que se usan fármacos genéricos fuera de laindicación aprobada (off-label) y eventualmente trasplante de hígado.

NASH es una enfermedad creciente y desatendida y Endolipid Therapeutics está desarrollando EDL6D, un péptido eficaz in vitro e in vivo que es una oportunidad de tratamiento para NASH con un mecanismo de acción novedoso y diferenciado.

 

LA PLATAFORMA TECNOLÓGICA. PÉPTIDOS QUE MIMETIZAN LA ACCIÓN DE SHBG.

La globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) es una proteína homodimérica producida por el hígado humano y secretada a la sangre donde se une con alta afinidad y transporta esteroides sexuales a los tejidos y células diana [1]. El índice de masa corporal (IMC) es uno de los principales factores que determinan los niveles plasmáticos de SHBG [2]. Las personas obesas de cualquier edad o sexo tienen niveles bajos de SHBG en plasma, mientras que los individuos con anorexia nerviosa muestran niveles elevados de SHBG en plasma [3] [4]. Los niveles bajos de SHBG en plasma se asocian con obesidad centrípeta (aumento de la grasa visceral), síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso y predicen el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 [5] [6] [7] [8].  Además, es importante destacar que existe evidencia de una relación inversa entre los niveles plasmáticos de SHBG y el riesgo de enfermedad cardiovascular [9] [10].

En la última década el grupo de metabolismo de lípidos del VHIR hemos contribuido al concepto de que la SHBG no es simplemente un portador de esteroides sexuales, sino que ejerce importantes acciones biológicas que comprenden la inhibición de la lipogénesis [11] [12] y la estimulación de la lipólisis [13]. Estas actividades se deben a la propia molécula SHBG y no están relacionadas con los esteroides sexuales, por lo que hemos desentrañado el mecanismo de acción molecular [13] [14]. Además, hemos demostrado que la SHBG es eficaz en el tratamiento de la obesidad y la enfermedad del hígado graso en modelos experimentales in vivo.

Por otro lado, recientemente hemos encontrado una poderosa acción antiinflamatoria y antifibrótica de la SHBG. Por lo tanto, la SHBG, al dirigirse a tres de los factores patógenos subyacentes esenciales de la celulitis (acumulación de tejido adiposo, inflamación y fibrosis), puede considerarse como el primer agente contra la celulitis basado en un mecanismo de acción multifacético y bien respaldado.

Además, estas funciones alternativas de SHBG relacionadas con su poder lipolítico y su efecto reductor de la lipogénesis, fibrosis e inflamación, las cuatro causas de la patología de hígado graso y NASH, permiten considerarla como el primer agente contra esta patología basado en un mecanismo de acción multifacético y bien respaldado científicamente. En este sentido, SHBG ha mostrado eficacia en la reducción de grasa en adipocitos humanos y en modelos in vitro relacionados con estos cuatro efectos, así como in vivo en modelos de obesidad en ratón.

En nuestro laboratorio, hemos determinado los mecanismos moleculares que regulan la SHBG en enfermedades humanas como la obesidad y la enfermedad del hígado graso [11] [12] [15] [15] [16] [17] [18] [19].  Esta investigación ha permitido demostrar que las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 1 beta) reducen la producción de SHBG hepática al regular a la baja el factor 4 alfa nuclear hepático, lo que explica por qué los niveles plasmáticos de SHBG se reducen en la obesidad y las enfermedades inflamatorias [15] [16] [20], mientras que las citocinas antiinflamatorias (adiponectina) aumentan la producción hepática de SHBG aumentando el factor nuclear hepático 4 alfa [17]. Estos hallazgos se han corroborado tanto en adultos como en niños que padecen obesidad [16] [19].

Lo más importante es que hemos podido desarrollar varios modelos animales que permitieron estudiar la regulación de la SHBG durante el desarrollo de enfermedades humanas y probar directamente si la SHBG juega un papel activo en el desarrollo de estas enfermedades. De hecho, los resultados sugieren que la SHBG juega un papel protector contra el desarrollo de enfermedades humanas, especialmente en la obesidad [13] y NAFLD [21] y potencialmente podría proteger contra la diabetes tipo 2 y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Mecánicamente, la SHBG regula el metabolismo de los lípidos hepáticos induciendo la lipólisis e inhibiendo la lipogénesis tanto en el hígado como en el tejido adiposo. Además, la SHBG juega un papel antiinflamatorio importante en el tejido adiposo al inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias.

Esta investigación ha permitido señalar por primera vez que la SHBG es una nueva diana terapéutica contra la obesidad y enfermedades relacionadas con la acumulación de grasa en el hígado y otros tejidos. Es importante señalar que los niveles plasmáticos de SHBG en humanos se reducen en enfermedades como la obesidad, NAFLD y NASH. Los resultados obtenidos han permitido demostrar que la reducción de los niveles plasmáticos de SHBG en estas enfermedades juega un papel importante en su desarrollo y progresión. Además, la sobreexpresión de SHBG en modelos in vitro e in vivo ha permitido demostrar que SHBG protege contra la obesidad.

La siguiente tabla 1 y figura 2 resumen los estudios realizados para validar el efecto de la SHBG en modelos in vitro e in vivo de obesidad y lipólisis.

Tabla 1: Resumen de los estudios realizados para determinar el efecto de la SHBG en la reducción de la acumulación de grasa en modelos de obesidad y lipólisis.

Estudios con SHBG Resultado Lit
Obesidad in vivo: Obesidad genética en ratón SHBG protege parcialmente contra el aumento de peso corporal en el modelo de ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db [11]
Obesidad inducida en ratón por dieta rica en grasas (HFD) SHBG protege contra el aumento de peso corporal en un modelo de ratón con obesidad inducida por una dieta alta en grasas [13]
Lipólisis in vivo: Human SHBG transgenic mice fed with HFD SHBG reduce el tamaño de los adipocitos en eWAT al promover la lipólisis al aumentar la fosforilación de ERK-1/2, PKA y HSL. [13]
Ratón wild-type SHBG induce lipólisis in vivo en ratones wt. La inyección ip de SHBG induce la lipólisis (FFA medido en sangre) después de 15′ al aumentar la fosforilación de HSL en eWAT. [13]
Lipólisis in vitro: Adipocitos humanos SHBG induces lipolysis in human mature adipocytes. [13]

Figura 2: Resumen de los estudios sobre el efecto de la SHBG en la reducción de la acumulación de grasa en modelos de obesidad y lipólisis.

Figura 2

Los siguientes párrafos describen con más detalle los estudios y resultados sobre el efecto de la SHBG en modelos in vitro e in vivo de obesidad y lipólisis:

La reducción del aumento de peso asociado a la obesidad, tanto en un modelo de obesidad genética [11] como en un modelo de obesidad inducida por una dieta rica en grasas [13].  La sobreexpresión de SHBG protege parcialmente contra el aumento de peso corporal en el modelo de ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db y contra el aumento de peso corporal en un modelo de ratón con obesidad inducida por una dieta alta en grasas (Figura 3).

Figura 3: (A) La sobreexpresión de SHBG en el ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db (shbg-db / db) reduce alrededor del 15-20% del aumento de peso corporal en comparación con el ratón obeso C57BL / ksJ-db / db (db / db) sin SHBG. (B) Los ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) durante 8 semanas tuvieron un aumento de peso corporal de 19 g. Los ratones transgénicos SHBG alimentados en las mismas condiciones tuvieron un aumento en el peso corporal de 14 g, que fue el mismo aumento de peso que los ratones transgénicos SHBG y de tipo salvaje alimentados con dieta de control.

Figura 3

La sobreexpresión de SHBG reduce el tamaño de los adipocitos en eWAT al promueve la lipólisis en ratones transgénicos SHBG humanos alimentados con HFD al aumentar la fosforilación de ERK-1/2, PKA y HSL (Figura 4).

Figura 4: (A) Secciones histológicas de tejido adiposo blanco de ratones transgénicos de tipo salvaje y SHBG alimentados con HFD durante 8 semanas. Se midió y cuantificó el área de adipocitos (µm) para mostrar un tamaño de adipocito menor en el tejido adiposo blanco de ratones transgénicos SHBG en comparación con ratones de tipo salvaje. (B, C y D) El tejido adiposo blanco de ratones transgénicos SHBG mostró un aumento en la fosforilación de varias proteínas activadas durante la lipólisis como la quinasa 1/2 regulada por señal extracelular (ERK-1/2), la proteína quinasa A (PKA) y Lipasa sensible a hormonas (HSL).

Figura 4

SHBG induce lipólisis in vivo en ratones de tipo salvaje. SHBG i.p. La inyección induce la lipólisis (FFA en sangre) después de 15’ aumentando la fosforilación de HSL. La SHBG induce la lipólisis en adipocitos maduros humanos (Figura 5).

Figura 5: (A) SHBG induce lipólisis en ratones de tipo salvaje [medidos como ácidos grasos libres (FFA) en suero] después de 15 minutos de inyección intraperitoneal de SHBG (control = vehículo; control positivo = isoproterenol). (B) La inyección de SHBG activa la lipólisis en el tejido adiposo blanco de los ratones de tipo salvaje, como lo demuestra el aumento de la fosforilación de ERK-1/2 (B), PKA (C) y HSL (D).

Figura 5En resumen, la SHBG induce la lipólisis en el tejido adiposo a través de una interacción de su receptor putativo que activa una cascada de señalización que involucra a ERK-1/2, PKA y HSL.

Esquema: Mecanismo de lipólisis asociada a SHBG.

Esquema

Tras demostrar científicamente que la mímesis de la acción del SHBG reduce eficazmente la grasa ectópica, la fibrosis y la inflamación en NASH y en celulitis, la Compañía ha desarrollado una plataforma tecnológica para la reducción de la grasa ectópica basada en péptidos que mimetizan la acción beneficiosa de la SHBG mientras que están exentos de los efectos colaterales derivados de la unión y transporte de hormones sexuales (Figura).

 

LOS PRODUCTOS EN DESARROLLO. EDL3D PARA CELULITIS Y EDL6D PARA NASH.

Tras el estudio de la secuencia y estructura de SHBG, hemos identificado la región específica de la proteína SHBG responsable de inducir la lipólisis y de inhibir tanto la lipogénesis (reduciendo la expresión de enzimas lipogénicas clave: acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintasa y ATP citrato liasa) como la fibrosis (reduciendo la expresión de colágeno). De este modo se han identificado péptidos derivados de la secuencia SHBG, que mantienen actividades anti-lipogénicas y lipolíticas similares a las de toda la molécula manteniendo los efectos beneficiosos de la SHBG en experimentos in vitro utilizando células hepáticas (HepG2) y estrelladas hepáticas (LX-2).

Se probaron diferentes péptidos miméticos de SHBG dentro de la región de unión para explorar su capacidad de inducir lipólisis en adipocitos subcutáneos maduros humanos tas lo cual Endolipid Therapeutics ha seleccionado dos péptidos, EDL3D y EDL6D. El primero es para el tratamiento tópico de la celulitis y está preparado para ser licenciado a una empresa dermocosmética para su codesarrollo y posterior lanzamiento al mercado en la primera mitad de 2023. Respecto al segundo, el péptido EDL6D está enfocado al tratamiento de NASH y está en fase de validación in vivo en modelos animales para su posterior optimización durante 2022 hasta seleccionar un candidato preclínico e iniciar el desarrollo regulatorio a finales de 2022.

Vale la pena mencionar que los péptidos derivados de la SHBG no pueden unirse a los esteroides sexuales (es decir, estrógenos y testosterona). Por lo tanto, se conserva la homeostasis de los esteroides sexuales y la seguridad en este tema está completamente garantizada.

EDL3D EN CELULITIS:

EDL3D tiene una actividad significativa contra dos de los componentes principales de la celulitis: la inflamación y el depósito de tejido adiposo. Cabe señalar que su acción lipolítica es mucho mayor que la cafeína (Figura 6), el estándar anticelulítico cosmético actual, y con un perfil favorable de toxicidad. De hecho, la actividad lipolítica de EDL3D se encuentra en un rango similar de isoproterenol, pero sin activar las vías adrenérgicas.

Figura 6: (A) Lipolytic activity was measured as µM glycerol produced in human mature subcutaneous adipocytes of vehicle (DMSO), positive control (isoproterenol), caffeine, hexapeptide-39, GP3 (EDL3) and SHBG at different concentrations. Results showed that GP3 (EDL3) is more active than caffeine and hexapeptide-39 and (B) Lipolytic activity in a time course experiment was measured as µM glycerol produced in human mature subcutaneous adipocytes of caffeine, EDL3L, EDL3D and SHBG at different concentrations (1 and 10 µg/ml). Results showed that EDL3D has more activity and acts faster than caffeine, EDL3L and SHBG.

Figura 6

EDL6D EN NASH:

EL péptido EDL6D tiene una actividad significativa contra los componentes principales de la enfermedad de hígado graso-NASH: la inflamación, la fibrosis y el depósito de tejido adiposo. Además, EDL6D inhibe la expresión de enzimas lipogénicas hepáticas clave: Acety-CoA Carboxilasa (ACC), Ácido graso sintasa (FAS) y ATP Citrato Lyase (ACLY), así como un factor de transcripción clave involucrado en la lipogénesis hepática como el Receptor activado por proliferador de peroxisomas Gamma (PPARγ) en células HepG2 de hígado humano, y la sobrexpresión de colágeno (Col1A1) inducida por TGFβ1 en células LX-2 estrelladas hepáticas humanas.

Figura 7: (A) Las células HepG2 cultivadas con DMEM con alto contenido de glucosa se trataron durante 6 h con control (DMSO) o péptido (10 y 20 µg / ml). Los niveles de ARNm de PPARγ, ACC, FAS y ACLY se midieron mediante RT-PCR. (B) Se cultivaron células LX-2 con DMEM con alto contenido de glucosa y FBS al 2%. La expresión de colágeno se indujo mediante tratamiento con TGFβ-1 en ausencia o presencia del péptido añadido en una solución de DMSO a la concentración descrita (µg / ml) y se incubó durante 24 horas. Niveles de ARNm de colágeno (Col1A1) medidos por RT-PCR.

Figura 7

La validación final del efecto de los péptidos que mimetizan la acción de SHBG ha venido recientemente de la mano de EDL6D. El péptido reduce el aumento de peso corporal total, el peso del hígado y el tejido adiposo en un estudio piloto con ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas durante cuatro semanas.

Figura 8: Se alimentaron ratones de tipo salvaje con HFD y fructosa al 30% en el agua de bebida durante 4 semanas. Los ratones se dividieron aleatoriamente en dos grupos y se trataron dos veces por semana con vehículo o EDL6D (2 mg / kg). La administración de EDL6 redujo el aumento de peso corporal, aumento de la masa de hígado y grasa.

Figura 8

PERFIL DE SEGURIDAD IN VITRO DE EDL3D Y EDL6D:

No se han observado efectos de toxicidad sobre la viabilidad celular en adipocitos humanos, así como en los experimentos de diferenciación de preadipocitos en los que el péptido se incuba diariamente durante 10 días. Tampoco se han observado dichos efectos sobre la viabilidad celular en las células HepG2 tratadas durante 5 días y en las células estrelladas hepáticas LX-2 tratadas durante 24 h.

En resúmen, los péptidos derivados de la SHBG pueden concebirse como una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la celulitis y de NASH basada en una proteína natural de la que tenemos un conocimiento sólido sobre su mecanismo de acción.

 

LITERATURE

[1] P. Siiteri, J. Murai, G. Hammond, J. Nisker, W. Raymoure and R. Kuhn, «The serum transport of steroid hormones.,» Recent Prog Horm Res, vol. 38, pp. 457-510, Recent Prog Horm Res. 1982
[2] P. Kopelman, T. Pilkington, N. White and S. Jeffcoate, «Abnormal sex steroid secretion and binding in massively obese women.,» Clin Endocrinol (Oxf), vol. 12, no. 4, pp. 363-9, 1980.
[3] N. Pascal, E. Amouzou, A. Sanni, F. Namour, I. Abdelmouttaleb, M. Vidailhet and J. Guéant, «Serum concentrations of sex hormone binding globulin are elevated in kwashiorkor and anorexia nervosa but not in marasmus.,» Am J Clin Nutr., vol. 76, no. 1, pp. 239-44, 2002.
[4] P. Barbe, A. Bennet, M. Stebenet, B. Perret and J. Louvet, «Sex-hormone-binding globulin and protein-energy malnutrition indexes as indicators of nutritional status in women with anorexia nervosa.,» Am J Clin Nutr., vol. 57, no. 3, pp. 319-22, 1993 .
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[6] J. Luo, Q. Chen, T. Shen, X. Wang, W. Fang, X. Wu, Z. Yuan, G. Chen, W. Ling and Y. Chen, «Association of sex hormone-binding globulin with nonalcoholic fatty liver disease in Chinese adults.,» Nutr Metab (Lond)., vol. 15, p. 79, 2018 .
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Nuestro equipo

El reto de Endolipid Therapeutics de desarrollar dos aplicaciones en dermocosmética y en terapéutica, requiere un equipo eficaz y multidisciplinar de primera línea. El equipo de profesionales bajo la dirección del Dr David M Selva ubicado en el VHIR abarca la ciencia básica centrada en el estudio de SHBG y sus funciones e implicado en el descubrimiento de nuevas moléculas a través de la plataforma de péptidos miméticos de SHBG. Por otro lado, el equipo del Dr Rafael Simó, vicedirector de estudios clínicos del Campus Val d’Hebrón y con amplia experiencia en el área de desarrollo clínico, brinda la capacidad de realizar los estudios clínicos necesarios en este hospital, mientras que la gestión ejecutiva y el desarrollo de negocio de la compañía cuenta con la participación del Dr Albert Palomer, exCEO de ABAC Therapeutics, tiene amplia experiencia en impulsar el crecimiento de este tipo de start-ups biotecnológicas en salud. Por último, el desarrollo farmacéutico estará centrado en la colaboración con la compañía Nanomol Technologies, expertos en tecnologías de microencapsulación de péptidos. Además, contamos con el apoyo de relevantes empresas especializadas y profesionales subcontratados con experiencia en áreas como la síntesis de péptidos, protección de la propiedad intelectual (patentes) y estudios in vitro de seguridad.

Equipo directivo

Albert Palomer , CEO
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Miembro del consejo de administración y consultor senior de start-ups en España, Bélgica, Alemania y Sudáfrica. CEO de ABAC Therapeutics, donde lideró una ronda de inversión Series-A de 16M€ en 2014 y la venta de la compañía y su activo principal a los 4 años. Director del Depto de Química Médica en los centros de I+D de Ferrer y Menarini donde ha liderado proyectos en las áreas del dolor, inflamación, CNS, malaria y antibióticos que han producido candidatos pre-clínicos y clínicos y dos de ellos han llegado al mercado. Ha participado activamente en el desarrollo del analgésico Enantyum (Menarini) y del antibiótico Ozenoxacino (Ferrer).

linkedin
David Martinez Selva , CSO
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  • Investigador senior y director del grupo de “SHBG in Human Disease” del Departamento de Diabetes y Metabolismo del Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR)
  • Profesor Asociado de la Universidad Autonoma de Barcelona
  • Miembro asociado del CIBERDEM y RECAVA
linkedin
Rafael Simó , CMO
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  • Profesor Titular de Medicina/Endocrinología de la UAB
  • Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Vall d’Hebron
  • Director de la Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo del Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR)
  • Director Asociado de Investigación Clínica del Campus Vall d’Hebron
  • Investigador Principal del CIBERDEM (centro biomédico en red para la investigación de la diabetes y las enfermedades metabólicas asociadas)
  • Presidente de la European Association for the Study of Diabetes-Eye Complications (EASDec).
linkedin

Equipo clave

Laura Briansó
Estudiante de doctorado
Lorena Roldán
Técnico de laboratorio
Pablo Gabriel
Estudiante de doctorado

El problema

La acumulación de grasa ectópica conlleva efectos a nivel subcutáneo produciendo celulitis, mientras que la acumulación a nivel de grasa visceral en hígado produce esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que evoluciona fatalmente a cirrosis,

El 80% de las mujeres reportan celulitis, una patología considerada estética, pero con una demanda creciente de nuevas terapias más eficaces y con mejor base científica.

NASH es una necesidad médica mal cubierta para la que no existe terapia específica. Además, los resultados en clínica están invalidando el pipeline ya que estos fármacos abordan solo una de las cuatro causas de la patología.

La solución

Endolipid ha desarrollado una plataforma tecnológica de péptidos para reducir la grasa ectópica basada en mimetizar los efectos beneficiosos de la globulina endógena SHBG.

La compañía ha desarrollado dos péptidos con gran potencial terapéutico:

  • EDL3D para reducir la celulitis muestra un elevado efecto lipolítico y
  • EDL6D para tratar NASH en base a su eficaz control de las cuatro causas de NASH, i.e. lipólisis, lipogénesis, fibrosis e inflamación.

Su naturaleza peptídica y el origen endógeno de la proteína sugieren un buen perfil de seguridad de estos péptidos, como ya se ha observado en células.

Nuestra diferenciación

La tecnología Endolipid de péptidos que mimetizan la SHBG reteniendo su acción beneficiosa y eliminando los efectos indeseados, es una innovación científicamente probada y patentada que supone un giro significativo en el tratamiento de NASH y de celulitis, dos necesidades médicas mal cubiertas que requieren un cambio disruptivo para su solución.

Puntos claves del Proyecto:

  • Una plataforma tecnológica para reducir la acumulación de grasa ectópica que está ampliamente validada (PoC) in vitro e in vivo.
  • Dos péptidos, EDL3D para celulitis y EDL6D para NASH, con eficacia probada y listos para su desarrollo y licencia en 2023 y en 2026, respectivamente.

NASH es una enfermedad creciente y sin tratamiento que supone una oportunidad para el EDL6D, un péptido eficaz y con un mecanismo de acción diferenciado y nuevo que aborda las 4 causas de la enfermedad.

La CELULITIS es una patología mal solucionada y con escasa innovación en los últimos 10 años que supone una oportunidad para el péptido EDL3D más eficaz que la cafeína, el ingrediente más común en las cremas anti-celulíticas, y con un mecanismo de acción científicamente probado, lo que permite un argumento sólido de márquetin y comercial tan necesario en cosmética y que diferencia de otros ingredientes activos desarrollados en la última década.

Por último, a diferencia de otros modelos de negocio en el área terapéutica basados en un único punto de retorno al licenciar el producto final, el modelo dual de negocio cosmético–terapéutico propuesto por Endolipid con dos posibles puntos de retorno de la inversión en 2023 y 2026, permite reducir el riesgo y la dilución de la inversión y que el valor de la empresa esté a punto de incrementarse con la venta de una licencia del activo anti-celulítico.