RESÚMEN EJECUTIVO
Endolipid Therapeutics es una empresa biotecnológica spin-off del Institut de Recerca Vall d’Hebrón (VHIR) en Barcelona en etapa preclínica centrada en el desarrollo de una nueva generación de fármacos para la reducción de la grasa ectópica que actúan a través de un mecanismo de acción novedoso como miméticos de SHBG y con aplicaciones en el tratamiento de la NAFLD/NASH, así como de la celulitis.
La SHBG controla la acumulación de grasa ectópica siendo uno de los mecanismos endógenos que modulan la homeóstasis de lípidos en el hígado y los tejidos adiposos. El uso de SHBG y de los péptidos EDL que mimetizan sus efectos para reducir la acumulación de grasa ha sido validado in vitro e in vivo por Endolipid Therapeutics y se presenta como una terapia innovadora para la Celulitis y la NASH.
Las EDL son pequeños péptidos lipolíticos que imitan la actividad de SHBG. Son muy activos y se comparan favorablemente con los ingredientes anticelulíticos comercializados, como la cafeína y otros compuestos. En NASH, estos péptidos actúan sobre los cuatro factores involucrados en la enfermedad por lo que se espera una elevada eficacia clínica. Recientemente se ha obtenido la validación final del efecto de estos péptidos proviene de que han mostrado una reducción significativa del aumento de peso corporal total, el peso del hígado y el tejido adiposo en un estudio piloto con ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas durante cuatro semanas. El enfoque innovador de los péptidos EDL que imita la SHBG da como resultado un perfil favorable de seguridad debido a la naturaleza del mecanismo que imita el efecto de la proteína endógena.
Además de tener un enorme impacto social en dos terapias mal resueltas médicamente, NASH y Celulitis, Endolipid Therapeutics también es un proyecto con el potencial de multiplicar el capital de sus inversores. Con la posibilidad de tener un principio activo dermacéutico para celulitis en 2023 y un fármaco en 2026 para el tratamiento de NASH licenciado a una empresa biofarmacéutica, los inversores tienen la posibilidad de rentabilizar su inversión con un primer posible retorno multiplicando la inversión realizada x5 en 2023 y un segundo punto de salida con un retorno de hasta un x29 en 2026 (ver Figura 1).
Figura 1: Proyecto dual derma-terapéutico a dos velocidades y que permite dos retornos.
Es por esta razón que Endolipid Therapeutics es una inversión win-win: este es un proyecto en el que, si los desarrollos científicos mantienen el rumbo seguido hasta ahora, todos saldremos ganando.
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ASPECTOS DESTACADOS DEL PROYECTO.
Se ha demostrado el efecto de SHBG en lipolisis, lipogénesis, fibrosis e inflamación en diferentes modelos in vitro e in vivo.
Se han diseñado y obtenido péptidos EDLs que actúan mimetizando la actividad de la SHBG con las siguientes características:
· Efecto lipolítico eficaz in vitro en adipocitos subcutáneos humanos.
· Efectos antifibrótico, antilipogénico y antiinflamatorio in vitro en células hepáticas HepG2 y LX-2.
· Reducción eficaz in vivo del tejido adiposo visceral en un modelo de ratón obeso (resultados preliminares – estudio piloto).
· Perfil de seguridad favorable en estudios preliminares en adipocitos, HepG2 y LX-2 hasta 10 días, como se esperaba de la naturaleza endógena de SHBG.
Como consecuencia de lo anterior, Endolipid Therapeutics está desarrollando dos péptidos, EDL3D y EDL6D:
· EDL3D, para el tratamiento tópico de la celulitis, está preparado para ser licenciado a una empresa cosmética para su codesarrollo y posterior lanzamiento al mercado en la primera mitad de 2023.
· EDL6D está enfocado al tratamiento de NASH y está en fase de validación in vivo en modelos animales para su posterior optimización durante 2022 hasta seleccionar un candidato preclínico e iniciar el desarrollo regulatorio a finales de 2022.
Ambos péptidos muestran un perfil fisicoquímico compatible para su posible desarrollo en forma tópica para celulitis (EDL3D) y en forma oral para NASH (EDL6D).
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LAS INDICACIONES TERAPÉUTICAS. CELULITIS I NASH.
La celulitis se caracteriza por alteraciones del contorno de la piel y está presente en aproximadamente el 85% al 90% de las mujeres pospúberes. Aunque la fisiopatología de la celulitis aún no se ha dilucidado por completo, la evidencia experimental indica un proceso multifactorial que involucra el número y los tipos de septae fibrosos, disfunción microvascular, inflamación subcutánea, disminución del grosor dérmico con la edad y depósito de tejido adiposo [1].
La celulitis es una patología poco atendida con escasa innovación terapéutica en 10 años. Endolipid Tx está desarrollando EDL3D, un péptido con una eficacia probada en la reducción de la grasa ectópica en la celulitis y que tiene un modo de acción innovador.
La enfermedad de hígado graso (NAFLD) se produce por acumulación de grasa ectópica en el hígado. La siguiente forma de la enfermedad es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que se caracteriza por fibrosis e inflamación del hígado que puede producir daños irreversibles con co-morbilidad asociada a obesidad, diabetes tipo-2, hiperlipidemia y hipercolesterolemia. En su estado más grave, NASH puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática que puede producir además patologías cardiovasculares (CVD), carcinoma hepatocelular (HCC) y fallecimiento. No hay un tratamiento específico hasta hoy de estas patologías por lo que se usan fármacos genéricos fuera de laindicación aprobada (off-label) y eventualmente trasplante de hígado.
NASH es una enfermedad creciente y desatendida y Endolipid Therapeutics está desarrollando EDL6D, un péptido eficaz in vitro e in vivo que es una oportunidad de tratamiento para NASH con un mecanismo de acción novedoso y diferenciado.
LA PLATAFORMA TECNOLÓGICA. PÉPTIDOS QUE MIMETIZAN LA ACCIÓN DE SHBG.
La globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) es una proteína homodimérica producida por el hígado humano y secretada a la sangre donde se une con alta afinidad y transporta esteroides sexuales a los tejidos y células diana [1]. El índice de masa corporal (IMC) es uno de los principales factores que determinan los niveles plasmáticos de SHBG [2]. Las personas obesas de cualquier edad o sexo tienen niveles bajos de SHBG en plasma, mientras que los individuos con anorexia nerviosa muestran niveles elevados de SHBG en plasma [3] [4]. Los niveles bajos de SHBG en plasma se asocian con obesidad centrípeta (aumento de la grasa visceral), síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso y predicen el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 [5] [6] [7] [8]. Además, es importante destacar que existe evidencia de una relación inversa entre los niveles plasmáticos de SHBG y el riesgo de enfermedad cardiovascular [9] [10].
En la última década el grupo de metabolismo de lípidos del VHIR hemos contribuido al concepto de que la SHBG no es simplemente un portador de esteroides sexuales, sino que ejerce importantes acciones biológicas que comprenden la inhibición de la lipogénesis [11] [12] y la estimulación de la lipólisis [13]. Estas actividades se deben a la propia molécula SHBG y no están relacionadas con los esteroides sexuales, por lo que hemos desentrañado el mecanismo de acción molecular [13] [14]. Además, hemos demostrado que la SHBG es eficaz en el tratamiento de la obesidad y la enfermedad del hígado graso en modelos experimentales in vivo.
Por otro lado, recientemente hemos encontrado una poderosa acción antiinflamatoria y antifibrótica de la SHBG. Por lo tanto, la SHBG, al dirigirse a tres de los factores patógenos subyacentes esenciales de la celulitis (acumulación de tejido adiposo, inflamación y fibrosis), puede considerarse como el primer agente contra la celulitis basado en un mecanismo de acción multifacético y bien respaldado.
Además, estas funciones alternativas de SHBG relacionadas con su poder lipolítico y su efecto reductor de la lipogénesis, fibrosis e inflamación, las cuatro causas de la patología de hígado graso y NASH, permiten considerarla como el primer agente contra esta patología basado en un mecanismo de acción multifacético y bien respaldado científicamente. En este sentido, SHBG ha mostrado eficacia en la reducción de grasa en adipocitos humanos y en modelos in vitro relacionados con estos cuatro efectos, así como in vivo en modelos de obesidad en ratón.
En nuestro laboratorio, hemos determinado los mecanismos moleculares que regulan la SHBG en enfermedades humanas como la obesidad y la enfermedad del hígado graso [11] [12] [15] [15] [16] [17] [18] [19]. Esta investigación ha permitido demostrar que las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 1 beta) reducen la producción de SHBG hepática al regular a la baja el factor 4 alfa nuclear hepático, lo que explica por qué los niveles plasmáticos de SHBG se reducen en la obesidad y las enfermedades inflamatorias [15] [16] [20], mientras que las citocinas antiinflamatorias (adiponectina) aumentan la producción hepática de SHBG aumentando el factor nuclear hepático 4 alfa [17]. Estos hallazgos se han corroborado tanto en adultos como en niños que padecen obesidad [16] [19].
Lo más importante es que hemos podido desarrollar varios modelos animales que permitieron estudiar la regulación de la SHBG durante el desarrollo de enfermedades humanas y probar directamente si la SHBG juega un papel activo en el desarrollo de estas enfermedades. De hecho, los resultados sugieren que la SHBG juega un papel protector contra el desarrollo de enfermedades humanas, especialmente en la obesidad [13] y NAFLD [21] y potencialmente podría proteger contra la diabetes tipo 2 y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Mecánicamente, la SHBG regula el metabolismo de los lípidos hepáticos induciendo la lipólisis e inhibiendo la lipogénesis tanto en el hígado como en el tejido adiposo. Además, la SHBG juega un papel antiinflamatorio importante en el tejido adiposo al inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias.
Esta investigación ha permitido señalar por primera vez que la SHBG es una nueva diana terapéutica contra la obesidad y enfermedades relacionadas con la acumulación de grasa en el hígado y otros tejidos. Es importante señalar que los niveles plasmáticos de SHBG en humanos se reducen en enfermedades como la obesidad, NAFLD y NASH. Los resultados obtenidos han permitido demostrar que la reducción de los niveles plasmáticos de SHBG en estas enfermedades juega un papel importante en su desarrollo y progresión. Además, la sobreexpresión de SHBG en modelos in vitro e in vivo ha permitido demostrar que SHBG protege contra la obesidad.
La siguiente tabla 1 y figura 2 resumen los estudios realizados para validar el efecto de la SHBG en modelos in vitro e in vivo de obesidad y lipólisis.
Tabla 1: Resumen de los estudios realizados para determinar el efecto de la SHBG en la reducción de la acumulación de grasa en modelos de obesidad y lipólisis.
| Estudios con SHBG |
Resultado |
Lit |
| Obesidad in vivo: |
Obesidad genética en ratón |
SHBG protege parcialmente contra el aumento de peso corporal en el modelo de ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db |
[11] |
| Obesidad inducida en ratón por dieta rica en grasas (HFD) |
SHBG protege contra el aumento de peso corporal en un modelo de ratón con obesidad inducida por una dieta alta en grasas |
[13] |
| Lipólisis in vivo: |
Human SHBG transgenic mice fed with HFD |
SHBG reduce el tamaño de los adipocitos en eWAT al promover la lipólisis al aumentar la fosforilación de ERK-1/2, PKA y HSL. |
[13] |
| Ratón wild-type |
SHBG induce lipólisis in vivo en ratones wt. La inyección ip de SHBG induce la lipólisis (FFA medido en sangre) después de 15′ al aumentar la fosforilación de HSL en eWAT. |
[13] |
| Lipólisis in vitro: |
Adipocitos humanos |
SHBG induces lipolysis in human mature adipocytes. |
[13] |
Figura 2: Resumen de los estudios sobre el efecto de la SHBG en la reducción de la acumulación de grasa en modelos de obesidad y lipólisis.
Los siguientes párrafos describen con más detalle los estudios y resultados sobre el efecto de la SHBG en modelos in vitro e in vivo de obesidad y lipólisis:
La reducción del aumento de peso asociado a la obesidad, tanto en un modelo de obesidad genética [11] como en un modelo de obesidad inducida por una dieta rica en grasas [13]. La sobreexpresión de SHBG protege parcialmente contra el aumento de peso corporal en el modelo de ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db y contra el aumento de peso corporal en un modelo de ratón con obesidad inducida por una dieta alta en grasas (Figura 3).
Figura 3: (A) La sobreexpresión de SHBG en el ratón SHBG-C57BL / ksJ-db / db (shbg-db / db) reduce alrededor del 15-20% del aumento de peso corporal en comparación con el ratón obeso C57BL / ksJ-db / db (db / db) sin SHBG. (B) Los ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) durante 8 semanas tuvieron un aumento de peso corporal de 19 g. Los ratones transgénicos SHBG alimentados en las mismas condiciones tuvieron un aumento en el peso corporal de 14 g, que fue el mismo aumento de peso que los ratones transgénicos SHBG y de tipo salvaje alimentados con dieta de control.
La sobreexpresión de SHBG reduce el tamaño de los adipocitos en eWAT al promueve la lipólisis en ratones transgénicos SHBG humanos alimentados con HFD al aumentar la fosforilación de ERK-1/2, PKA y HSL (Figura 4).
Figura 4: (A) Secciones histológicas de tejido adiposo blanco de ratones transgénicos de tipo salvaje y SHBG alimentados con HFD durante 8 semanas. Se midió y cuantificó el área de adipocitos (µm) para mostrar un tamaño de adipocito menor en el tejido adiposo blanco de ratones transgénicos SHBG en comparación con ratones de tipo salvaje. (B, C y D) El tejido adiposo blanco de ratones transgénicos SHBG mostró un aumento en la fosforilación de varias proteínas activadas durante la lipólisis como la quinasa 1/2 regulada por señal extracelular (ERK-1/2), la proteína quinasa A (PKA) y Lipasa sensible a hormonas (HSL).
SHBG induce lipólisis in vivo en ratones de tipo salvaje. SHBG i.p. La inyección induce la lipólisis (FFA en sangre) después de 15’ aumentando la fosforilación de HSL. La SHBG induce la lipólisis en adipocitos maduros humanos (Figura 5).
Figura 5: (A) SHBG induce lipólisis en ratones de tipo salvaje [medidos como ácidos grasos libres (FFA) en suero] después de 15 minutos de inyección intraperitoneal de SHBG (control = vehículo; control positivo = isoproterenol). (B) La inyección de SHBG activa la lipólisis en el tejido adiposo blanco de los ratones de tipo salvaje, como lo demuestra el aumento de la fosforilación de ERK-1/2 (B), PKA (C) y HSL (D).
En resumen, la SHBG induce la lipólisis en el tejido adiposo a través de una interacción de su receptor putativo que activa una cascada de señalización que involucra a ERK-1/2, PKA y HSL.
Esquema: Mecanismo de lipólisis asociada a SHBG.
Tras demostrar científicamente que la mímesis de la acción del SHBG reduce eficazmente la grasa ectópica, la fibrosis y la inflamación en NASH y en celulitis, la Compañía ha desarrollado una plataforma tecnológica para la reducción de la grasa ectópica basada en péptidos que mimetizan la acción beneficiosa de la SHBG mientras que están exentos de los efectos colaterales derivados de la unión y transporte de hormones sexuales (Figura).
LOS PRODUCTOS EN DESARROLLO. EDL3D PARA CELULITIS Y EDL6D PARA NASH.
Tras el estudio de la secuencia y estructura de SHBG, hemos identificado la región específica de la proteína SHBG responsable de inducir la lipólisis y de inhibir tanto la lipogénesis (reduciendo la expresión de enzimas lipogénicas clave: acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintasa y ATP citrato liasa) como la fibrosis (reduciendo la expresión de colágeno). De este modo se han identificado péptidos derivados de la secuencia SHBG, que mantienen actividades anti-lipogénicas y lipolíticas similares a las de toda la molécula manteniendo los efectos beneficiosos de la SHBG en experimentos in vitro utilizando células hepáticas (HepG2) y estrelladas hepáticas (LX-2).
Se probaron diferentes péptidos miméticos de SHBG dentro de la región de unión para explorar su capacidad de inducir lipólisis en adipocitos subcutáneos maduros humanos tas lo cual Endolipid Therapeutics ha seleccionado dos péptidos, EDL3D y EDL6D. El primero es para el tratamiento tópico de la celulitis y está preparado para ser licenciado a una empresa dermocosmética para su codesarrollo y posterior lanzamiento al mercado en la primera mitad de 2023. Respecto al segundo, el péptido EDL6D está enfocado al tratamiento de NASH y está en fase de validación in vivo en modelos animales para su posterior optimización durante 2022 hasta seleccionar un candidato preclínico e iniciar el desarrollo regulatorio a finales de 2022.
Vale la pena mencionar que los péptidos derivados de la SHBG no pueden unirse a los esteroides sexuales (es decir, estrógenos y testosterona). Por lo tanto, se conserva la homeostasis de los esteroides sexuales y la seguridad en este tema está completamente garantizada.
EDL3D EN CELULITIS:
EDL3D tiene una actividad significativa contra dos de los componentes principales de la celulitis: la inflamación y el depósito de tejido adiposo. Cabe señalar que su acción lipolítica es mucho mayor que la cafeína (Figura 6), el estándar anticelulítico cosmético actual, y con un perfil favorable de toxicidad. De hecho, la actividad lipolítica de EDL3D se encuentra en un rango similar de isoproterenol, pero sin activar las vías adrenérgicas.
Figura 6: (A) Lipolytic activity was measured as µM glycerol produced in human mature subcutaneous adipocytes of vehicle (DMSO), positive control (isoproterenol), caffeine, hexapeptide-39, GP3 (EDL3) and SHBG at different concentrations. Results showed that GP3 (EDL3) is more active than caffeine and hexapeptide-39 and (B) Lipolytic activity in a time course experiment was measured as µM glycerol produced in human mature subcutaneous adipocytes of caffeine, EDL3L, EDL3D and SHBG at different concentrations (1 and 10 µg/ml). Results showed that EDL3D has more activity and acts faster than caffeine, EDL3L and SHBG.
EDL6D EN NASH:
EL péptido EDL6D tiene una actividad significativa contra los componentes principales de la enfermedad de hígado graso-NASH: la inflamación, la fibrosis y el depósito de tejido adiposo. Además, EDL6D inhibe la expresión de enzimas lipogénicas hepáticas clave: Acety-CoA Carboxilasa (ACC), Ácido graso sintasa (FAS) y ATP Citrato Lyase (ACLY), así como un factor de transcripción clave involucrado en la lipogénesis hepática como el Receptor activado por proliferador de peroxisomas Gamma (PPARγ) en células HepG2 de hígado humano, y la sobrexpresión de colágeno (Col1A1) inducida por TGFβ1 en células LX-2 estrelladas hepáticas humanas.
Figura 7: (A) Las células HepG2 cultivadas con DMEM con alto contenido de glucosa se trataron durante 6 h con control (DMSO) o péptido (10 y 20 µg / ml). Los niveles de ARNm de PPARγ, ACC, FAS y ACLY se midieron mediante RT-PCR. (B) Se cultivaron células LX-2 con DMEM con alto contenido de glucosa y FBS al 2%. La expresión de colágeno se indujo mediante tratamiento con TGFβ-1 en ausencia o presencia del péptido añadido en una solución de DMSO a la concentración descrita (µg / ml) y se incubó durante 24 horas. Niveles de ARNm de colágeno (Col1A1) medidos por RT-PCR.
La validación final del efecto de los péptidos que mimetizan la acción de SHBG ha venido recientemente de la mano de EDL6D. El péptido reduce el aumento de peso corporal total, el peso del hígado y el tejido adiposo en un estudio piloto con ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas durante cuatro semanas.
Figura 8: Se alimentaron ratones de tipo salvaje con HFD y fructosa al 30% en el agua de bebida durante 4 semanas. Los ratones se dividieron aleatoriamente en dos grupos y se trataron dos veces por semana con vehículo o EDL6D (2 mg / kg). La administración de EDL6 redujo el aumento de peso corporal, aumento de la masa de hígado y grasa.
PERFIL DE SEGURIDAD IN VITRO DE EDL3D Y EDL6D:
No se han observado efectos de toxicidad sobre la viabilidad celular en adipocitos humanos, así como en los experimentos de diferenciación de preadipocitos en los que el péptido se incuba diariamente durante 10 días. Tampoco se han observado dichos efectos sobre la viabilidad celular en las células HepG2 tratadas durante 5 días y en las células estrelladas hepáticas LX-2 tratadas durante 24 h.
En resúmen, los péptidos derivados de la SHBG pueden concebirse como una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la celulitis y de NASH basada en una proteína natural de la que tenemos un conocimiento sólido sobre su mecanismo de acción.
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Nuestros expertos dicen
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Francesc Cabré
Asesor científico en la indústria farmacéutica y profesor asociado en la Universidad de Barcelona
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Biólogo con más de 20 años de experiencia en genética molecular, desarrollo de fármacos y enfermedades genéticas