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Endolipid es una spin-off del VHIR con una plataforma tecnológica de péptidos que reducen la grasa ectópica.

Dos péptidos: EDL6D para el tratamiento de NASH, en fase de desarrollo preclínico y EDL81 para celulitis, licenciado a Nanovex para su desarrollo y comercialización. La inversión se dedicará al programa NASH para realizar los estudios de desarrollo preclínico de EDL6D.

Un equipo experimentado con track-record de éxitos y 4 empresas farmacéuticas y medtech nacionales comprometidas.

Finalizada 24 hace un dia
230 inversores
Inversión conseguida
886.039€
Objetivo
750.000€
Invertido
118.1%
118.1% INVERTIDO
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Esta campaña estuvo activa:
Desde: 02 noviembre 2023
Hasta: 29 diciembre 2023
Madurez

Prototipo/preclínica

Valoración Premoney

4.000.000

Salida estimada

2027

Sector

Nuevos fármacos

Equity ofrecido

16%

Inversión mínima

500

Equity L
Deducción fiscal
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Descripción general: Endolipid Therapeutics

Valoración 4.000.000
Retorno estimado x23
% Ofrecido 16%
Salida estimada 2027
La empresa

Endolipid Therapeutics es una empresa biotecnológica spin-off del Institut de Recerca Vall d’Hebrón (VHIR) que cuenta además con el apoyo de Genesis Ventures y de los partners tecnológicos Nanovex Biotechnologies y Nanomol Technologies, expertos en drug delivery de péptidos.

La Compañía ha desarrollado una plataforma tecnológica para la reducción de la grasa ectópica basada en péptidos que mimetizan la acción beneficiosa de la SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin) mientras que están exentos de los efectos colaterales derivados de la unión y transporte de hormones sexuales.

Endolipid ha diseñado y está desarrollando dos péptidos EDL6D y EDL81, enfocados al tratamiento de NASH y para aplicación dermocosmética en el tratamiento tópico de la celulitis, respectivamente.

EDL6D está en fase de desarrollo preclínico y hasta el momento destaca por su perfil poli-farmacológico capaz de abordar las diversas causas fisiopatológicas de la enfermedad (estatosis, fibrosis e inflamación) tanto in vivo en modelos murinos como in vitro en modelos celulares de origen humano. Estas características posicionan el péptido con buenas perspectivas para tener eficacia clínica al nivel de los compuestos en desarrollo más esperanzadores o incluso mejorarlos debido a su notable efecto en la reducción de la fibrosis e inflamación (nueva generación de fármacos anti-NASH). Por esta razón, empresas farmacéuticas han mostrado interés en el péptido derivado de su perfil farmacológico y de la nueva aproximación a la enfermedad. En este sentido, EDL6D ha sido seleccionado para el XXIII Programa FARMABIOTECH, una iniciativa de FarmaIndustria que acerca empresas farmacéuticas con empresas biotech para facilitar el desarrollo de los productos de estas últimas.

En cuanto al péptido EDL81, dirigido al tratamiento tópico de la celulitis, ha sido licenciado recientemente a la empresa Nanovex Biotechnologies para el desarrollo conjunto y su posterior lanzamiento y comercialización en 2024 (nota de prensa en preparación).

Este primer éxito de Endolipid muestra tanto el valor de los péptidos derivados de la plataforma tecnológica, como la capacidad del equipo para desarrollar y comercializar este tipo de productos tecnológicos.

Es de destacar que en este proceso la parte dermocosmética de la compañía se ha escindido, garantizando que la inversión derivada de esta campaña se dedicará íntegramente al desarrollo preclínico del péptido EDL6D en NASH hasta alcanzar la etapa de desarrollo clínico.

El modelo de negocio que la compañía plantea para EDL6D en NASH consiste en B2B licenciando el péptido a una empresa farmacéutica al finalizar la fase clínica 2a para completar su desarrollo y posterior comercialización. En este momento se abre una ventana de salida que se calcula puede generar un retorno superior a x20 a los socios actuales si la licencia global del fármaco se valora en más de $250M, valoración conservadora que está en línea con los acuerdos cerrados en el área durante 2019-2023.

¿Por qué Capital Cell invierte en esta empresa?

Endolipid Therapeutics ha alcanzado con éxito el hito establecido en la ronda anterior: cuentan con un candidato preclínico (EDL6D) para abordar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH), un mercado que se valoró en 3.000 millones de euros en 2020 y se espera que supere los 50.000 millones de euros en 2027, con tasas de crecimiento anual superiores al 50%.

Esta nueva ronda de financiación se centra exclusivamente en el desarrollo de EDL6D para el tratamiento de NASH, una afección considerada una nueva epidemia en los próximos años. Actualmente, no hay productos aprobados en el mercado para tratar esta enfermedad multifactorial que afecta diversas vías metabólicas y el fármaco de Endolipid ha demostrado su capacidad para reducir de manera efectiva las principales causas de la enfermedad.

Debido a esta estrategia y para centrarse 100% en el mercado NASH, Endolipid ha escindido su segundo producto para el tratamiento de la celulitis (EDL81) y ha firmado un acuerdo de codesarrollo y comercialización con la empresa Nanovex Biotechnologies, lo que subraya tanto el valor de la plataforma tecnológica desarrollada como las capacidades empresariales del equipo.

La empresa cuenta con un destacado equipo de gestión y científico. Albert Palomer, CEO de Endolipid, ya ha logrado un exit y posee una amplia experiencia en el desarrollo y lanzamiento de fármacos en reconocidas multinacionales como Ferrer y Menarini. La base científica proviene del VHIR (Instituto de Investigación de Vall d’Hebron), gracias al trabajo de dos líderes destacados en el campo: el Dr. Rafael Simó, jefe del Servicio de Endocrinología del hospital Vall d’Hebron, y el Dr. David Martínez Selva.

Esta ronda de financiación, respaldada por inversores especializados en el sector farmacéutico y con experiencia en el área de NASH, ofrece a los inversores la posibilidad de obtener un exit estimado en X23 para finales de 2026 en uno de los mercados más buscados por la industria farmacéutica.

Inversión mínima: 500
Tipo de salida esperada: En 2027, licencia/venta del activo NASH o de la compañía Endolipid por 250m€ a multinacional farma.
Derecho de arrastre
Derecho de acompañamiento
Si
Desgravación
Riesgos principales

El proyecto va superando fases en su desarrollo y consecuentemente reduciendo riesgos, pero Endolipid Therapeutics aún tiene por delante el ensayo clínico en humanos para probar la eficacia y seguridad de su producto en pacientes de NASH.

Aunque durante este tiempo, aún no se ha aprobado ningún fármaco específico para NASH, sigue siendo una de las indicaciones más “deseadas” del mundo, hay y seguirán habiendo varios productos competidores en distintas fases de desarrollo.

El péptido EDL6D representa un nuevo abordaje terapéutico para el tratamiento de NASH.

Ensayos in vivo e in vitro muestran eficacia en esteatosis, fibrosis e inflamación superior a tratamientos actuales y en desarrollo.

EDL6D está preparado para su desarrollo preclínico en NASH en 2024 e iniciar la fase clínica en 2025.

El péptido restaura los efectos beneficiosos de la SHBG humana que se encuentra disminuida en NASH.

EDL6D es una oportunidad para el tratamiento de NASH, una necesidad médica creciente, sin tratamiento.

Nuestros expertos dicen

La molécula mimética del SHBG es interesante y novedosa. Aunque hay riesgo, los resultados POC in vivo son positivos.

Cédric Govaerts

Director de Investigaciones en F.R.S. -FNRS

Equipo experimentado con un alto nivel científico y ejecutivo.

Zied Souguir

Científico senior en HCS Pharma

Si los resultados en el desarrollo preclínico son positivos y no se encuentran problemas de seguridad, el candidato puede ser licenciado a una gran farmacéutica. Esta es una necesidad médica no cubierta y afecta mucha gente en todo el mundo.

Jordi Quintana

Senior Project Manager en Chemotargets SL

La calificación final

APROBADO: Esta empresa ha superado con éxito un riguroso análisis legal y financiero.

Aprobado por
La BioExpert Network es una red independiente y exclusiva de expertos de la industria de ciencias de la vida e inversión. Sólo las propuestas que reciben respuestas positivas en innovación, ciencia, finanzas... logran pasar con éxito hasta la etapa de campaña de financiación de Capital Cell.
Equipo
81%
Ciencia
77%
Innovación
77%
Negocio
76%
Aprobado por
Alira Health es una consultoría internacional que proporciona un conjunto de servicios integrados diseñados para ayudar a las empresas del sector sanitario y de las ciencias de la vida.
Acceso a mercado
60%
Regulatoria
70%
Aprobado por
Elion es una agencia de propiedad industrial (PI), que ayuda start-ups biotech y medtech con sus estrategias de protección, redacción y tramitación de patentes, así como estudios de libertad de operación.
Propiedad industrial
66%

El proyecto

Desarrollo preclínico de EDL6D, un péptido innovador para el tratamiento de NASH que actúa mimetizando las propiedades de SHBG.

Resumen ejecutivo

Nuestros hábitos alimentarios y estilo de vida sedentario usualmente se traducen en una acumulación de grasa ectópica. En el hígado, el aumento de grasa visceral no debido a la ingesta/consumo de alcohol produce la enfermedad del hígado graso (NAFLD), considerada como una de las epidemias del siglo XXI. La enfermedad progresa a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis, resultando en un colapso de la función hepática, siendo el trasplante de hígado la única cura para estas graves enfermedades con elevada prevalencia. El NASH es una enfermedad «silenciosa» debido a la falta de síntomas en las primeras etapas y a que las herramientas de diagnóstico actuales son ineficientes.

A nivel de tratamiento, actualmente no hay ningún medicamento aprobado para tratar la NAFLD o NASH, por lo que, por el momento, se usan medicamentos genéricos off-label que muestran una escasa eficacia. Ante este contexto, NASH es una clara necesidad médica mal cubierta por lo que se insta a desarrollar nuevas soluciones terapéuticas disruptivas que permitan tratar la enfermedad.

Endolipid, spin-off del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) asociado al Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona, desarrolla una plataforma tecnológica que reduce la grasa ectópica al mimetizar la acción de la proteína endógena SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin). La compañía está desarrollando dos péptidos: EDL6D para el tratamiento de pacientes con NASH. Por un lado, el objetivo empresarial para el péptido EDL6D es realizar el desarrollo regulatorio preclínico y clínico (fases I y IIa), para, posteriormente, en el año 2026, licenciar el péptido a una empresa farmacéutica con capacidad para finalizar el desarrollo clínico (fases IIb y III) y comercializar el producto.

A nivel de desarrollo tecnológico, EDL6D ha mostrado ser capaz de reducir eficazmente los cuatro orígenes fisiopatológicos de la enfermedad: lipólisis y lipogénesis (esteatosis), fibrosis e inflamación, en modelos in vivo murinos de NASH e in vitro de células humanas. El origen del compuesto inspirado en un mecanismo fisiológico humano como son las funciones de la SHBG, junto con su perfil polifarmacológico y la coherencia entre los resultados in vivo e in vitro, hacen que el compuesto se diferencie claramente de sus competidores a la vez que sugieren una elevada eficacia clínica del producto en NASH.

Endolipid ya cuenta con la patente en EE.UU. 10729634, que protege el uso de la SHBG y de los péptidos derivados como medicamentos para la esteatosis hepática, la obesidad y en cosmética. Para EDL6D, Endolipid acaba de presentar una patente para proteger el péptido y su uso terapéutico (certificado pendiente). La compañía tiene también previsto proteger las formulaciones de estos productos, así como otras aplicaciones y moléculas basadas en SHBG.

Por otro lado, Endolipid,  también está desarrollando con éxito otro péptido que mimetiza SHBG denominado EDL81 para la celulitis, derivada de los depósitos subcutáneos de grasa en la piel. EDL81 se encuentra en fase license-out a la empresa Nanovex . La inversión a través de Capital Cell se dedicará exclusivamente a NASH y más concretamente a realizar los estudios de desarrollo preclínico con EDL6D en NASH.

La empresa está liderada por un equipo con mucha experiencia en crear productos biotecnológicos. Su CEO, Albert Palomer, ya ha logrado un “exit” con ABAC Therapeutics y ha participado activamente en llevar al mercado dos fármacos Enantyum® y Ozanex® con ventas multimillonarias; la ciencia viene del trabajo de dos líderes como son el Dr. Rafael Simó (jefe del Servicio de Endocrinología del hospital Vall d’Hebron) y el Dr. David Martínez Selva (director del grupo de SHBG del VHIR). Además, cuenta con el apoyo empresarial e inversor de Genesis Discovery. Endolipid ya cerró en enero de 2021 una ronda previa de inversión de 500.000 euros a través de Capital Cell, que ha permitido llevar a cabo con éxito el desarrollo tecnológico citado, y actualmente tiene abierta esta ronda de 850.000 euros para realizar la siguiente fase de desarrollo preclínico hasta llevar EDL6D a las puertas de los estudios clínicos.

Endolipid tiene previsto complementar la inversión privada con ayudas públicas por lo que ya ha solicitado durante 2023 un proyecto de Colaboración Público-Privada (MCINN) de 1.2m€ y un Neotec (CDTI) de 325k€.

Además de tener un enorme impacto social en una terapia NASH mal resuelta médicamente, Endolipid también es un proyecto con el potencial de multiplicar el capital de sus inversores ante la posibilidad de tener un fármaco para el tratamiento de NASH licenciado en 2027 a una empresa biofarmacéutica (acuerdo de licencia estimado en 250 millones de euros). Como consecuencia, los inversores tienen la posibilidad de rentabilizar su inversión con una salida en 2026 y un retorno de hasta un x23. Es por esta razón que Endolipid es una inversión win-win: este es un proyecto en el que, si los desarrollos científicos mantienen el rumbo seguido hasta ahora, todos saldremos ganando.

A continuación, se describen las ventajas e innovaciones tecnológicas de EDL6D en NASH:

 EDL6D: Nueva terapia first-in-class para la enfermedad de hígado graso (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólicas (NASH).
·        NECESIDAD MÉDICA: Terapia efectiva para NAFLD/NASH, enfermedad derivada de la acumulación de grasa ectópica en el tejido hepático para la cual no hay una terapia específica por lo que se trata con medicamentos genéricos (off-label) de forma poco eficaz.
·         EFICAZ: Terapia con efecto sobre las cuatro causas de la enfermedad: lipólisis y lipogénesis (esteatosis), fibrosis e inflamación en modelos in vivo de ratón e in vitro de células humanas. A destacar el efecto concomitante sobre la fibrosis y la esteatosis que sugiere una mayor eficacia de EDL6D ya que la mayoría de los fármacos en desarrollo adolecen de este efecto dual y actúan sobre una sola de las dos etiologías.
·         SEGURO: Perfil de seguridad favorable en estudios preliminares en adipocitos, HepG2 y LX-2 hasta 10 días y en ratones tras administración subcutánea de hasta 50 mg/kg (dosis eficaz 20 mg/kg) durante 20 días, respectivamente como era de esperar del origen endógeno de SHBG.
·         COMPATIBLE: El péptido muestra un perfil fisicoquímico compatible para su desarrollo en forma subcutánea y oral para NASH.
·         ADMINISTRACIÓN: Inicialmente se plantea usar la formulación original en solución para la administración subcutánea usada en los estudios de eficacia, aunque se convertirá en una forma farmacéutica en nanopartículas que permita convertir la administración subcutánea en oral. En este sentido, nos guiamos por el trabajo realizado para la administración subcutánea y oral del anti-diabético Semaglutida de Novo-Nordisk.
·         COSTE: El coste no se espera que sea elevado, ya que el péptido se obtiene con elevado rendimiento por síntesis en solución. A pesar de ello, el coste final dependerá también de la dosis final, así como de la complejidad de la formulación que sea necesaria para mantener los niveles en sangre (e hígado) que garanticen la eficacia del fármaco.

Introducción.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es la manifestación severa derivada de la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), una condición hepática caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado no asociada al consumo de alcohol y resistencia a la insulina. Es una condición muy común a nivel mundial, con estimaciones de prevalencia global del 25% en 2020[1], y se asocia con varias comorbilidades metabólicas que son el factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares.

El NASH afecta a más de 115 millones de personas en todo el mundo[2], y consiste en la acumulación excesiva de grasa en el hígado e inflamación del órgano, que causa un daño progresivo y puede conducir a una enfermedad hepática en etapa terminal (como cirrosis o hepatocarcinoma) y a la muerte. Estudios recientes han estimado un aumento del 178% en las muertes hepáticas relacionadas con NASH entre 2018 y 2030[3], produciendo un incremento drástico de la carga asistencial y económica para los sistemas sanitarios de todo el mundo[4]. A modo de ejemplo, se estimó que los costes de por vida de todos los pacientes con NASH en los Estados Unidos en 2017 serían de 222.600 millones de dólares, y la población con NASH avanzada conllevaría un gasto de 95.400 millones de dólares para los sistemas sanitarios del país[5].

El NASH es una enfermedad «silenciosa» debido a la falta de síntomas en las primeras etapas y, como resultado, se estima que 9 de cada 10 personas que viven con NASH no son diagnosticadas[6]. Actualmente, las herramientas de diagnóstico actuales para NASH son ineficientes: se sospecha la enfermedad si se detectan enzimas hepáticas elevadas durante los análisis de sangre de rutina, pero solo se diagnostica definitivamente cuando se realiza una biopsia de hígado, que es un procedimiento altamente invasivo susceptible al sesgo del observador y a la estandarización subóptima.

A nivel de tratamiento, actualmente no hay ningún medicamento aprobado por las agencias reguladoras para tratar o prevenir la enfermedad. Por el momento, se usan medicamentos genéricos “off-label” que muestran una escasa eficacia, ya que no han sido desarrollados para tal uso y su validación científica es controvertida. Ante este contexto, existe una clara necesidad de desarrollar nuevas soluciones terapéuticas disruptivas que permitan paralizar o revertir el avance de la progresión del NASH.

Endolipid Therapeutics (en adelante, Endolipid) se fundó con el objetivo de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para reducir la acumulación de grasa ectópica en el hígado y el tejido adiposo. Las innovadoras terapias de Endolipid se basan en péptidos que mimetizan la acción de la globulina transportadora de hormonas sexuales (en adelante, SHBG por sus siglas en inglés), la cual juega un papel fundamental en la regulación de la lipólisis y la lipogénesis.

Aplicación del péptido EDL6D en NASH.

La actividad de la empresa se centra en el desarrollo de una plataforma tecnológica basada en péptidos que mimetizan la acción beneficiosa de la SHBG para reducir la grasa ectópica. Varios estudios realizados por el equipo emprendedor en el VHIR demuestran que la sobreexpresión de SHBG protege contra la acumulación de grasa en el hígado, debido a su capacidad para inhibir la lipogénesis[7],[8] (síntesis de ácidos grasos) e inducir la lipólisis[9] (eliminación de estos). También, reduce la fibrosis (resultados pendientes de publicación) y la inflamación[10] al disminuir la expresión de colágeno y de interleucinas proinflamatorias.

Paralelamente, la SHBG actúa como regulador del tejido adiposo, donde se encarga de reducir la acumulación de lípidos en los adipocitos.

A partir de estas investigaciones, la empresa pretende desarrollar EDL6D para la prevención y el tratamiento de la enfermedad del hígado graso (NAFLD / NASH). A diferencia de los tratamientos “off-label” actuales y otros candidatos en desarrollo, Endolipid ha diseñado un péptido que aborda simultáneamente las cuatro causas de la enfermedad (esteatosis, fibrosis, inflamación y lipólisis), con el que se prevén unos resultados de eficacia diferenciales.

La SHBG es una proteína grande, de unos 90kDa, y tiene un perfil ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) que hace poco viable su administración por vía oral o subcutánea. Por esa razón, el equipo emprendedor de Endolipid identificó una región de la SHBG responsable de los efectos beneficiosos descritos anteriormente, y usaron ese farmacóforo para diseñar pequeños péptidos sintéticos que imitan los efectos de la proteína completa y, a su vez, permiten ser absorbidos por la piel o la mucosa.

EDL6D es un péptido de 20 aminoácidos capaz de restaurar eficazmente la función de la SHBG como consecuencia de su actividad lipolítica, a la vez que inhibe la lipogénesis, la fibrosis y la inflamación propias de la enfermedad NAFLD y NASH.

Tal y como se muestra en la Figura 1, la estrategia se basa en el uso de un péptido que mimetiza la acción beneficiosa de la proteína SHBG, restaurando las funcionalidades de esta globulina hepática en las patologías en las que esta proteína se muestra disminuida. Este abordaje inspirado en un mecanismo endógeno natural ampliamente estudiado por el Grupo de Diabetes y Metabolismo del VHIR, es novedoso y diferencial de otros abordajes para el tratamiento de NASH explorados hasta hoy.

Figura 1. Base tecnológica y empresarial de Endolipid. Péptido EDL6D que mimetiza SHBG restaurando su funcionalidad en NASH, una patología en la que la proteína endógena está disminuida.

Tecnología e innovación del proyecto. EDL6D en NAFLD/NASH

Objetivos.

Endolipid tiene como objetivo el desarrollo de una plataforma tecnológica basada en péptidos que mimetizan las acciones beneficiosas de la SHBG para reducir la acumulación de grasa ectópica. Estos péptido-miméticos poseen un enorme potencial para tratar e incluso prevenir las enfermedades del hígado graso, principalmente NAFLD/NASH.

En este caso concreto, no hay tratamientos específicos para combatir y/o prevenir la enfermedad, y los fármacos utilizados actualmente en el mercado corresponden al reposicionamiento de fármacos que no han sido desarrollados específicamente para esta patología. Adicionalmente, la mayoría de los fármacos en desarrollo han ido fracasando al avanzar en las diferentes etapas de ensayos clínicos. En este contexto, Endolipid aborda la falta de tratamientos eficaces con el desarrollo de un péptido que mimetiza la acción de la SHBG, el candidato EDL6D.

De este modo, la compañía pretende combinar estudios mecanísticos de vanguardia, junto con ensayos preclínicos in vivo y ensayos clínicos, que sin duda proporcionarán una comprensión más profunda de la relevancia y el potencial clínico del metabolismo de los lípidos con respecto a la fisiopatología de una enfermedad tan compleja como la NAFLD/NASH.

Dentro del objetivo general del plan de empresa se pretende avanzar en el desarrollo preclínico del péptido EDL6D para el tratamiento de la NAFLD/NASH para lo que se han planteado los siguientes objetivos específicos:

Los resultados obtenidos de los diferentes estudios permitirán:

  • Producir EDL6D y obtener una formulación adecuada para su administración subcutánea en cantidades y con estándares de calidad suficientes para su desarrollo preclínico.
  • Confirmar el perfil farmacocinético y la eficacia terapéutica in vivo del péptido EDL6D en la formulación escogida.
  • Determinar el perfil de seguridad farmacológica in vitro e in vivo y de genotoxicidad in vitro del péptido según los estándares de desarrollo preclínico y calcular los parámetros MTD y NOAEL.
  • Calcular la dosis prevista eficaz en humanos (HED) en base a los resultados de eficacia, toxicidad, farmacocinética y la previsión alométrica entre especies, que será propuesta como dosis orientativa a aplicar en los ensayos clínicos.
  • Preparar un plan de desarrollo clínico del péptido para su uso terapéutico en pacientes afectados de NASH y consultar su viabilidad con la agencia reguladora (AEMPS).

Con los datos resultantes se pretende establecer las condiciones, régimen y dosis de administración en los estudios clínicos posteriores y se preparará un dossier regulatorio completo que se consultará a las agencias regulatorias pertinentes y se presentará el dosier de aceptación del producto (IND/IMPD) para su posterior entrada a la fase de desarrollo clínico enfocado al tratamiento de la enfermedad del hígado graso y NASH.

Descripción científico-técnica.

La sex hormone-binding globulin (SHBG) es una glucoproteína producida por el hígado humano y secretada a la sangre, donde une con alta afinidad las hormonas sexuales (testosterona y estradiol). En la última década, se han identificado varias enfermedades humanas en las que los niveles plasmáticos de SHBG son bajos, incluida la obesidad, la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso. Además, niveles plasmáticos bajos de SHBG están asociados con adiposidad abdominal y síndrome metabólico. Estudios epidemiológicos han demostrado que niveles plasmáticos bajos de SHBG predicen un mayor riesgo de padecer diabetes de tipo 2 y la enfermedad cardiovascular21.

El laboratorio del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) es el único grupo a nivel mundial que estudia la regulación y la función de la SHBG en el desarrollo y la progresión de enfermedades metabólicas como la obesidad, diabetes de tipo 2 y enfermedad del hígado graso. Los resultados de los estudios han permitido por primera vez demostrar que la SHBG es una nueva diana terapéutica para tratar y prevenir la enfermedad del hígado graso. Esto ha sido posible gracias a la utilización de diferentes modelos murinos humanizados, únicos en el mundo, que expresan la SHBG. Para complementar estos estudios, también se han utilizado diferentes líneas celulares humanas y de ratón de origen hepático y tejido adiposo.

En este sentido, es importante destacar que los roedores no expresan el gen SHBG en sus hígados como los humanos; por lo tanto, estas especies carecen de SHBG en la sangre. A finales de la década de los años 90, en el laboratorio del Dr. Geoffrey Hammond, los ratones transgénicos para la SHBG humana se crearon mediante la introducción del locus SHBG humano en el genoma del ratón. Los transgenes comprenden los ocho exones que codifican para la SHBG y 0.9 kb de la región flanqueante 5′. Esto es importante ya que la expresión del gen SHBG humano en los ratones transgénicos está bajo control de su propio promotor. Estos ratones expresan y producen SHBG humana en sus hígados y la secretan a la sangre. Estos ratones transgénicos para la SHBG humana son el único modelo de ratón que existe para estudiar la expresión y regulación de SHBG humana in vivo y han sido ampliamente utilizados en nuestros estudios para determinar los mecanismos moleculares que regulan su expresión.

Hace unos años se creó un nuevo modelo de ratón transgénico que desarrolla obesidad, diabetes tipo 2 e hígado graso y que expresa la SHBG humana mediante el cruce del ratón C57BL/ksJ-db/db con el ratón transgénico para la SHBG humana fue de gran importancia. La caracterización de este nuevo modelo murino permitió obtener la primera evidencia que la SHBG humana protegía contra el desarrollo de la obesidad e hígado graso, resultados que fueron corroborados por el desarrollo del modelo de enfermedad del hígado graso inducido por una dieta alta en fructosa y modelo de obesidad inducido por una dieta rica en grasa nos permitió demostrar por primera vez, que la sobreexpresión de SHBG protege contra el desarrollo de la enfermedad del hígado graso y la obesidad en ratones al inhibir la lipogénesis y promover la lipolisis[11],[12],[13]. Estos resultados apuntan a la SHBG como una nueva diana terapéutica útil para el desarrollo de tratamientos para la enfermedad del hígado graso y obesidad.

Los resultados descritos no han sido todavía publicados con el ánimo de facilitar las primeras andaduras de Endolipid, aunque es previsible que el grupo de investigación esté en posición de compartirlos con la comunidad científica durante 2023.

  • Diseño de péptidos que mimetizan los efectos beneficiosos de SHBG en NASH.

Estudios in vitro han permitido identificar la región específica de la SHBG responsable de sus efectos beneficiosos en la lipogénesis, la fibrosis e la inflamación que ocurren en la enfermedad del hígado graso. Asimismo, gracias a estos, se han podido sintetizar y probar diferentes péptidos pequeños, de entre 10 a 30 aminoácidos, para determinar sus efectos in vitro utilizando diferentes líneas celulares humanas de origen hepático y cultivos primarios de adipocitos humanos subcutáneos. Después de un análisis exhaustivo de los resultados, se ha seleccionado para probar sus efectos in vivo el candidato EDL6D, un péptido de 20 aminoácidos con secuencia derivada de la propia SHBG.

  • Validación in vivo del efecto de EDL6D en el modelo murino de NAFLD/NASH.

Recientemente hemos analizado los efectos terapéuticos del péptido EDL6D en la enfermedad del hígado graso inducida por una dieta rica en grasa y 30% de fructosa en el agua. Para ello se han utilizado un total de 40 ratones wild-type, un grupo de n=10 se ha usado como control (dieta y agua normal) y al resto (n=30) se ha inducido el hígado graso durante 10 semanas, momento en el que se han separado en 3 grupos (n=10) y se han tratado con Telmisartán, EDL6D o vehículo durante 10 semanas más. El análisis de los resultados demuestra los efectos beneficiosos del péptido EDL6D en reducir la grasa hepática como se puede ver en las imágenes histopatológicas de la Figura 2 y la expresión de PPARγ y enzimas lipogénicas (ACC, FAS, ACLY), así como reduciendo la fibrosis como se muestra en la Figura 3.

Figura 2. Efecto del péptido EDL6D sobre lipogénesis hepática reduciendo el acumulo de grasa en los hepatocitos a nivel histológico y cuantificando los triglicéridos (TAG) hepáticos. Mean ± SEM (n=10-8). One-way ANOVA and Bonferroni’s post-hoc test compared to Control /Vehicle group.

Figura 3. Efecto del péptido EDL6D sobre aparición de fibrosis hepática reduciendo el acumulo de colágeno en el hígado a nivel histológico (panel izquierdo, tinción sirius red, Flechas verdes: Colágeno constitutivo, p.ej. vasos sanguíneos y Felchas negras: Nuevos depósitos de Colágeno formados), reduciendo la expresión de colágeno y el factor profibrótico TGFβ1.

En cuanto al efecto del péptido EDL6D sobre inflamación hepática (Figura 4), el tratamiento reduce la expresión hepática de F480 que es un marcador de inflamación correspondiente a la infiltración de macrófagos en el hígado, así como la expresión hepática de dos citoquinas proinflamatorias como el tumor necrosis factor alfa (TNFα) y la interleuquina 6 (IL6).

Figura 4. (A) Efecto del péptido EDL6D sobre inflamación hepática reduciendo la expresión hepática de F480 y de tumor necrosis factor alfa (TNFα) y interleuquina 6 (IL6). Mean ± SEM (n=10-8)..

También se ha complementado el estudio del efecto terapéutico del péptido EDL6D de forma preventiva en la enfermedad del hígado graso inducida por una dieta rica en grasa y 30% de fructosa, con la determinación de este efecto en comparación con Telmisartán (oral, 5 mg/kg). El tratamiento con EDL6D ha mostrado ser eficaz sobre lipogénesis hepática reduciendo el acumulo de grasa en los hepatocitos a nivel histológico, cuantificando los triglicéridos (TAG) hepáticos y reduciendo la expresión de PPARγ y enzimas lipogénicas (ACC, FAS, ACLY), por lo que reduce la grasa hepática de forma preventiva y con un efecto superior al comparador. Estos resultados demuestran los efectos beneficiosos del péptido EDL6D en este modelo enfocado al uso preventivo.

  • Validación in vivo del efecto de EDL6D en el modelo murino de fibrosis.

También hemos analizado los efectos terapéuticos del péptido EDL6D en un modelo de fibrosis inducida por Cl4C inducida por inyección intraperitoneal dos veces por semana de Cl4C (1ml/Kg diluido en aceite de oliva 1:5) durante un período de 4 semanas, con la determinación de este efecto de forma preventiva. Para ello se han utilizado un total de 19 ratones wild-type, un grupo de ratones control (n = 9) fue tratado con inyecciones subcutáneas diarias de vehículo y el otro grupo (n = 10) con inyección subcutánea diaria de EDL6D (20 mg / kg / día) durante 10 semanas. El análisis de los resultados demuestra los efectos beneficiosos del péptido EDL6D en reducir la fibrosis como se muestra en las Figuras 5 (A y B). En cuanto al efecto del péptido EDL6D sobre inflamación hepática, la Figura 4 (C) muestra como el tratamiento reduce la expresión hepática de F480 que es un marcador de inflamación correspondiente a la infiltración de macrófagos en el hígado.

Figura 5. Efecto del péptido EDL6D sobre aparición de fibrosis hepática reduciendo (A) el acumulo de colágeno en el hígado a nivel histológico (panel izquierdo, tinción sirius red), (B) la expresión de colágeno y (C) el factor proinflamatorio F4/80. Mean ± SEM (n=10-6). T-Student compared to Vehicle group.

  • Validación in vitro del efecto de EDL6D en lipogénesis, fibrosis e inflamación hepáticas.

Por último, con el objetivo de confirmar in vitro el efecto de EDL6D en lipogénesis, lipólisis, fibrosis e inflamación, el candidato EDL6D se ha ensayado en modelos celulares de origen humano (Figura 6) en los que se ha observado sus efectos de inhibición de la lipogénesis (A) y la fibrosis (B) y la inducción de la lipólisis (C) utilizando células humanas HepG2 (hepatocito), LX-2 (célula estrellada) y adipocitos maduros humanos, respectivamente. El tratamiento con EDL6D es capaz de inhibir tanto las enzimas lipogénicas clave [Acetil-CoA Carboxilasa (ACC), ATP Citrato Liasa (ACLY) y Ácido Graso Sintasa (FAS), como PPARγ en células HepG2 humanas y la producción de colágeno inducida por el tratamiento con TGF-β1 en células LX-2 estrelladas hepáticas humanas, así como la liberación de glicerol como medida de la lipólisis en adipocitos maduros humanos.

Figura 6. Efecto del péptido EDL6D in vitro sobre la lipogénesis (A), la fibrosis (B), la inflamación (C) y la lipólisis (D) utilizando células humanas HepG2 (hepatocito), LX-2 (célula estrellada) y adipocitos maduros humanos, respectivamente.

EDL6D, una nueva opción terapéutica para NASH.

La combinación del conocimiento científico sobre la SHBG acopiado en el Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo del Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebrón (VHIR), junto con el efecto observado con el péptido EDL6D tanto in vivo en modelos murinos en los que muestra su eficacia en esteatosis, inflamación y fibrosis y con los resultados in vitro en modelos celulares de origen humano, constituyen una base que, salvando las distancias, incrementa las posibilidades de que el péptido ELD6D muestre eficacia en clínica reduciendo por tanto los riesgos asociados a estas fases del desarrollo.

En este sentido, la infinidad de resultados de los estudios clínicos en NASH publicados por otras compañías han mostrado que, para obtener una mayor eficacia clínica, es necesario que las nuevas terapias aborden un escenario de poli-farmacología aglutinando actividad en las diversas causas de la enfermedad, entre las cuales destacan la esteatosis, la fibrosis y la inflamación (ver Figura 7).

Figura 7. Naturaleza poli-farmacológica de la enfermedad de NASH causada por la combinación de esteatosis (lipólisis y lipogénesis), fibrosis e inflamación y perfil de EDL6D.

En conclusión, EDL6D, el péptido que mimetiza las funciones beneficiosas de SHBG en esteatosis, fibrosis e inflamación hepática, ha mostrado que puede convertirse en una buena opción terapéutica para el tratamiento de pacientes con NASH. En base a estos resultados de validación in vitro e in vivo con EDL6D, la empresa podrá emprender los estudios necesarios de desarrollo preclínico del péptido y confirmar su actividad en los modelos de obesidad, NAFLD y fibrosis en ratón. Como corolario de estos estudios y del análisis de muestras humanas de pacientes afectos de la patología NASH accesibles a través del biobanco del VHIR y Hospital de la Vall d’Hebron, se pretende también explorar biomarcadores específicos derivados del efecto mimético de SHBG que ayuden a ampliar el conocimiento de la patología a la vez que puedan ser útiles para el posterior desarrollo clínico de EDL6D en la segmentación de pacientes y como biomarcadores del efecto esperado y la eficacia del producto.

Aspectos diferenciales del producto.

Actualmente no hay medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ni por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para tratar y/o prevenir el NAFLD y/o NASH. El pilar del tratamiento para la enfermedad del hígado graso sigue siendo las modificaciones del estilo de vida que incluyen la pérdida de peso gradual y sostenido utilizando una dieta calóricamente apropiada, combinada con el aumento de la actividad física. En la mayoría de los pacientes este tratamiento fracasa al no mantenerse a lo largo del tiempo.

Los tratamientos farmacológicos que se utilizan actualmente en estos pacientes no han sido desarrollados específicamente para tratar la enfermedad y su eficacia sigue siendo muy controvertida. Estos tratamientos están asociados a la reducción del peso corporal como por ejemplo orlista (inhibidor de la lipasa endoluminal) o al incremento de la sensibilizadores de insulina, antioxidantes y agentes hepatoprotectores, todos ellos útiles en la prevención de la esteatosis hepática. Los efectos secundarios derivados de su uso son la presencia de calambres abdominales y flatulencia. Además, puede provocar enfermedad renal crónica).

Durante la última década se ha intentado desarrollar diferentes tratamientos para la enfermedad del hígado graso, pero cada uno de ellos ha ido fracasando al avanzar en las diferentes etapas de los ensayos clínicos, algunos por cuestiones de seguridad y la mayoría por cuestiones de especificidad o ineficacia.

La mayoría de estas terapias desarrolladas durante los últimos cinco años se basan en el reposicionamiento de moléculas que actúan como agonistas, antagonistas o inhibidores de factores de transcripción o receptores conocidos y que solo intervienen en alguno de los procesos involucrados en esta enfermedad. Además, dichos factores se expresan en otros tejidos y regulan procesos celulares que no están involucrados en la enfermedad, lo que probablemente está asociado a los efectos secundarios adversos.

Según se deduce de los resultados obtenidos hasta día de hoy en el reposicionamiento clínico de estos compuestos efectivos en otras áreas terapéuticas (generalmente obesidad, hiperlipidemia, fibrosis, etc), hay un consenso de que se necesitan enfoques nuevos y diferentes para avanzar en este campo, por esa razón, nuestra estrategia se basa en el uso de péptidos que mimetizan la acción de la SHBG, un abordaje novedoso y diferencial por tres motivos importantes:

  • Los péptidos que mimetizan la acción de la SHBG actúan a nivel de los 4 procesos involucrados en el desarrollo y progresión de la enfermedad del hígado graso. Concretamente, reducen el acumulo de grasa inhibiendo la lipogénesis hepática e inducen la lipólisis. Reducen la inflamación inhibiendo la expresión de citocinas proinflamatorias y reducen la fibrosis reduciendo la expresión de colágeno.
  • Los péptidos que mimetizan la acción de la SHBG, al mimetizar el efecto de una proteína endógena sintetizada en el propio hígado humano, no se espera que tengan efectos secundarios adversos.
  • Los pacientes que sufren la enfermedad del hígado graso en todo su espectro tienen niveles bajos de SHBG porlo que se ouede considerar este abordaje terapéutico como la restitución de la funcionalidad de la SHBG, un mecanismo endógeno disminuido en o por la enfermedad.

En este sentido, tras demostrar que la sobreexpresión de SHBG protege contra el desarrollo de la enfermedad del hígado graso en ratones al inhibir la lipogénesis hepática y que la administración exógena de SHBG en adipocitos de origen humano tiene un efecto lipolítico, también se ha demostrado que péptidos que mimetizan la SHBG también tienen el mismo efecto protegiendo contra el desarrollo de la enfermedad del hígado graso, por lo que se ha concluido que esta proteína tiene elevado interés como una nueva diana terapéutica útil para la obtención de tratamientos para la enfermedad del hígado graso.

Modelo de negocio.

Estrategia de venta del péptido EDL6D y descripción de los clientes potenciales.

El modelo de negocio de Endolipid con el péptido EDL6D para el tratamiento de NASH se centra en realizar el desarrollo regulatorio preclínico y clínico (fases I y IIa), para, posteriormente, en el año 2026, licenciar el péptido a una empresa farmacéutica con capacidad para finalizar el desarrollo clínico (fases IIb y III) y comercializar el producto. Este modelo de negocio es habitual en el segmento de las terapias farmacológicas del mercado de NASH, tal y como se muestra en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Principales acuerdos de licencia o inversión previa de las empresas farmacéuticas en el mercado NASH

Inversor Licenciador Año Deal (M$) Compuesto Modo de Acción Fase clínica
Nimbus Gilead 2022 1.2 B$ GS-0976 (NDI-010976) Allosteric ACC inhibitor 1/2a
ArrowHead (US) GSK Nov 2021 1B$ RNAi therapy ARO-HSD HSD17B13 2
Novartis Boston 2021 Undisclosed BOS-580 GLP-1 & FGF21 agonist Preclinica
Trans-Thera (China) LG Life Sciences 2021 350 TT-01025 SSAO/VAP-1 1
Inflazome (UK) Roche 2020 380 Technology NLRP3 1
Pharmaxis (US) BMS 2019 250 PXS4728A SSAO/VAP-1 1
Yuhan (S Korea) Boehringer Ing 2019 870 Undisclosed GLP-1 / FGF21 agonist Preclinica
Nitto (Japan) BMS 2018 100

Pegbelfermin, BMS-986036

ND-L02-s0201

Fibroblasts GF21

HSP47 siRNAs

1/2b
Jecure-Versant (US) Genentech/Roche 2018 Undisclosed Technology NLRP3 Preclinica
   * ACC: acetyl-CoA carboxylase; HSD17B13: Hydroxysteroid dehydrogenase; SSAO/VAP-1: Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase/Vascular Adhesion Protein-1; GLP-1/FGF21: Glucagon-Like Protein-1 and Fibroblast Growth Factor 21; HSP47: Head Shock Protein; NLRP3: NOD-like Receptor Family Pyrin Domain Containing Protein 3.

Como se observa, actualmente hay una ventana de oportunidad en NASH para medicamentos innovadores que, importantemente, aborden simultanea y eficazmente la esteatosis y la fibrosis. El número inusual de acuerdos en fase preclínica y Fase 1 responde a la falta de innovación (nuevos mecanismos de acción) en proceso. Según los datos anteriores, se espera un acuerdo superior a los 250 millones de euros, mediante pagos por upfront e hitos y regalías por ventas. Los upfronts se han visto muy incrementados en los últimos años, por lo que se ha estimado un importe de upfront de €40M para un nuevo fármaco first-in-class en el mercado de las terapias para la NAFLD/NASH. Por otro lado, se ha considerado que el acuerdo de licencia de Endolipid conllevará unos pagos por hitos de €220M. Finalmente, en base a datos de mercado se estiman unas regalías por ventas del 8,6%.

Los clientes potenciales a los que se dirige Endolipid son las grandes farmacéuticas como las que aparecen en la tabla anterior, así como también aquellas que practican un modelo de negocio habitual que consiste en una primera inversión a cambio de una participación minoritaria en la empresa, seguido de la adquisición en el caso de resultados positivos de las posteriores fases clínicas. A partir de 2020, este modelo ha sido usado por Pfizer y Lilly, entre otras, así como por algunos fondos especializados de inversión (Orbimed), como se muestra en la Tabla 2 siguiente:

Tabla 2. Principales movimientos de co-inversión con participación accionarial de las empresas farmacéuticas en el mercado del NASH

Inversor Licenciador Año Inversión (M$) Compuesto Modo de Acción Fase clínica
Pfizer (Hercules Cap) Akero (USA) 2022 125 Efruxifermin (once-a-week) Pegyl-FGF21 1
Orbimed Cap 89Bio Teva (Israel) 2022 60 BIO89-100 (TEV-47948) Agonista de FGF21 1
Lilly (Lilly Invest.) Terns Pharma (USA) 2021 87 TERN-101 & TERN-501 Agonistas de FXR y de THR-β 1/2a

Una vez licenciado el fármaco, la empresa farmacéutica que licencie el péptido para su desarrollo y comercialización será la que elija el canal de distribución más adecuado para estos productos.

Futuros competidores para el péptido EDL6D

Tanto el atractivo potencial de mercado como las importantes necesidades no satisfechas relacionadas con la NAFLD/NASH, que no tienen tratamientos específicos aprobados por la FDA, han estimulado una gran actividad en esta área. Varias grandes empresas biofarmacéuticas y biotecnológicas, así como empresas más pequeñas, han entrado en este espacio en un intento de obtener la ventaja de ser los primeros en moverse. A continuación, se incluye una matriz no exaustiva de competidores del péptido EDL6D (Tabla 3), entre los que cabe destacar Icosabutate, un análogo estructural estable de ácido graso que ha mostrado un perfil de eficacia clínica interesante, aunque también muestra algunos puntos oscuros en el perfil de seguridad, probablemente derivados de su propio mecanismo de acción.

Tabla 3. Principales productos en desarrollo para NASH posibles competidores (no exaustiva) del péptido EDL6D en esta patología.

Según los datos a los que ha podido acceder Endolipid, todos los fármacos en desarrollo anteriores se basan en el reposicionamiento de moléculas que actúan como agonistas, antagonistas o inhibidores de diferentes receptores nucleares y/o enzimas que no solo controlan las vías de señalización celular involucradas en la enfermedad de NAFLD/NASH, sino que también controlan otras vías, por lo que su modulación puede producir efectos secundarios no deseados. Adicionalmente y tal y como se observa en la parte “semáforo” de la tabla, los candidatos de la competencia en desarrollo clínico atacan únicamente algunas causas de la enfermedad. El péptido EDL6D de Endolipid se diferencia de sus competidores por actuar sobre las 4 causas de la enfermedad de NASH como han mostrado los resultados farmacológicos recientes.

A pesar de que estas empresas han hecho avanzar los tratamientos experimentales de NASH a ensayos clínicos de fase III, el campo sigue abierto debido a la ausencia de un fármaco efectivo que claramente vaya a dominar el mercado[14].

Otro desafío que pueden encontrar estos desarrollos más avanzados es que, a diferencia de otras áreas terapéuticas, no se esperan grandes ventajas de ser los primeros con un medicamento NASH aprobado, ya que los fabricantes y los médicos consideran que se necesitarán múltiples medicamentos en el mercado y nuevas pruebas diagnósticas no invasivas para que los millones de pacientes reciban un tratamiento eficaz[15].

Plan de protección de la propiedad intelectual/industrial.

Endolipid tiene previsto generar nuevas patentes a lo largo del desarrollo de los candidatos de acuerdo a un plan estratégico de propiedad intelectual trazado con la participación de expertos de ZBM-Patents.

Endolipid cuenta con la patente de SHBG aprobada en 2013 en Estados Unidos US10729634 y en Europa EP3003351, la cual incluye el uso de la SHBG como medicamento para la esteatosis hepática, la obesidad y la aplicación cosmética.

Para el péptido EDL81, Endolipid ha presentado en diciembre 2022 la aplicación de patente PCT/EP2022/084303, la cual incluye el péptido seleccionado y su uso en cosmética. Durante la extensión PCT de la patente, a los doce meses de su presentación, se prevén incluir los mercados más relevantes como son EE.UU., Unión Europea, Japón, China, Corea, Australia, Canadá, México, India y Suráfrica, así como la unión de estados americanos Mercosur que incluye, entre otros, Argentina, Brasil y Venezuela.

En cuanto al péptido EDL6D, Endolipid tiene previsto presentar el 31 de mayo de 2023 una patente que proteja tanto el péptido principal como otros péptidos incluidos en la región del farmacóforo responsable de los efectos beneficiosos de SHBG y su uso en la enfermedad de hígado graso. En la patente se incluirían los mercados más relevantes como son EE.UU., Unión Europea, Japón, China, Corea, Australia, Canadá, México, India y Suráfrica.

Además de las patentes de la tecnología actual, existen otras patentes potenciales como son:

  • Nuevos derivados y formulaciones para la aplicación subcutánea y oral en el tratamiento del hígado graso, incluidas NAFLD y NASH, obesidad y otras enfermedades relacionadas.
  • Aplicaciones terapéuticas relacionadas con obesidad, así como otras moléculas basadas en SHBG.

Fondos públicos para la promoción de la investigación en salud

Como estrategia de empresa, la investigación llevada a cabo en el VHIR ya ha recibido el soporte de las instituciones públicas dedicadas a a la promoción de la investigación. Por una parte, se ha contado con diversas ayudas del programa Fondo de investigaciones Sanitarias del Instituto Carlos III (750k€) que han permitido realizar los estudios de investigación básica sobre SHBG y los mecanismos de regulación implicados en la fisiopatología de la enfermedad de hígado graso y NASH. Por otro lado, Endolipid ha recibido en 2022 una ayuda Torres Quevedo de investigación post-doctoral (105k€) que ha llevado a la contratación de la Dra Ana Àlvarez para la finalización de los estudios anteriores y la caracterización de los péptidos actualmente en desarrollo.

Por último, Endolipid tiene previsto solicitar durante 2023 fondos públicos que complementen la inversión privada obtenida en las rondas de inversión de Capital Cell en 2022 y 2023. Cabe destacar dos solicitudes cursadas durante el 1er trimestre de 2023, la primera, en asociación con el VHIR, al programa Colaboración Público-Privada del Ministerio de Ciencia e Innovación-Agencia Estatal de Investigación, y la segunda al programa Neotec del Centro para el Desarrollo Tecnológico e Industrial (CDTI) orientada a empresas tecnológicas de nueva creación. Ambas solicitudes de ayuda ascienden a 1.2m€ y a 325k€, respectivamente.

Plataforma Tecnológica de Endolipid. Posibilidades de diversificación

La tecnología de Endolipid de péptidos que mimetizan la SHBG, podría potencialmente utilizarse para tratar otras enfermedades basándonos en el hecho que los niveles plasmáticos de SHBG se encuentran reducidos en la obesidad[16], la diabetes tipo 2[17], las enfermedades inflamatorias[18], síndrome de ovario policístico[19] e hipotiroidismo. Además, los niveles bajos de SHBG están asociados con la adiposidad abdominal, el síndrome metabólico[20] y predicen el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2[21],[22]. Los estudios epidemiológicos han demostrado una relación inversa entre los niveles plasmáticos de SHBG y el riesgo de enfermedad cardiovascular[23],[24]. Además, las características lipolíticas y antifibróticas del péptido EDL6D sugieren que también podría ser utilizado para el tratamiento de lipodistrofias y otras enfermedades en que la fibrosis está presente como algunos tipos de fibrosis pulmonar.

Es por esta razón que Endolipid pretende dedicar un esfuerzo particular a la exploración de otras posibles aplicaciones del péptido EDL6D u otros péptidos existentes en la colección de la compañía (aproximadamente 40 péptidos basados en la secuencia de SHBG) que la han llevado al descubrimiento de EDL6D.

Literature:
[1] Estes C, Razavi H, Loomba R, Younossi Z, Sanyal AJ. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123-133. doi:10.1002/hep.29466
[2] Chalasani N et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Jan;67(1):328-357. doi: 10.1002/hep.29367. doi: 10.1002/hep.29367
[3] Younossi et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84. doi: 10.1002/hep.28431. Doi: 10.1002/hep.28431
[4] Younossi ZM, Golabi P, Henry L. A Comprehensive Review of Patient-reported Outcomes in Patients With Chronic Liver Diseases. J Clin Gastroenterol. 2019;53(5):331-341. doi:10.1097/MCG.0000000000001179
[5] Younossi ZM, Tampi R, Priyadarshini M, Nader F, Younossi IM, Racila A. Burden of Illness and Economic Model for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States. Hepatology. 2019;69(2):564-572. doi:10.1002/hep.30254
[6] Schattenberg JM, et al., Disease burden and economic impact of diagnosed non-alcoholic steatohepatitis in five European countries in 2018: A cost-of-illness analysis. Liver Int. 2021 Jun;41(6):1227-1242. doi: 10.1111/ liv.14825
[7] Cristina Sáez-López, Maria Teresa Salcedo-Allende, Cristina Hernandez, Olga Simó-Servat, Rafael Simó, David M Selva, Sex Hormone–Binding Globulin Expression Correlates With Acetyl-Coenzyme A Carboxylase and Triglyceride Content in Human Liver, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 5, May 2019, Pages 1500–1507, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00740
[8] Simó R, Sáez-López C, Barbosa-Desongles A, Hernández C, Selva DM. Novel insights in SHBG regulation and clinical implications. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(7):376-383. doi:10.1016/j.tem.2015.05.001
[9] Saez-Lopez C, Villena JA, Simó R, Selva DM. Sex hormone-binding globulin overexpression protects against high-fat diet-induced obesity in transgenic male mice. J Nutr Biochem. 2020;85:108480. doi:10.1016/j.jnutbio.2020.108480
[10] Yamazaki, H., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., … & Asano, T. (2018). Protective effect of sex hormone-binding globulin against metabolic syndrome: in vitro evidence showing anti-inflammatory and lipolytic effects on adipocytes and macrophages. Mediators of inflammation, 2018.
[11] SHBG-C57BL/ksJ-db/db: A New Mouse Model to Study SHBG Expression and Regulation During Obesity Development. Sáez-López C, Rivera-Giménez M, Hernández C, Simó R, Selva DM. Endocrinology. 2015 Dec;156(12):4571-81. doi: 10.1210/en.2015-1677
[12] SHBG Reduction in Metabolic Disorders May Play a Role in NAFLD Development. Sáez-López C, Barbosa-Desongles A, Hernández C, Dyer RA, Innis SM, Simó R, Selva DM. Endocrinology. 2017 Mar 1;158(3):545-559. doi: 10.1210/en.2016-1668
[13] SHBG overexpression protects against high-fat diet-induced obesity in transgenic male mice. Sáez-López C, Villena JA, Simó R, Selva DM. J Nutr Biochem. 2020. doi: 10.1016/j.jnutbio.2020.108480
[14] https://www.biopharmadive.com/news/nash-drugs-come-into-focus-as-field-awaits-late-stage-data/541779/
[15] https://www.biopharmadive.com/news/no-one-knows-the-size-of-the-nash-market/554240/
[16] Kopelman PG, Pilkington TR, White N, Jeffcoate SL. Abnormal sex steroid secretion and binding in massively obese women. Clin Endocrinol (Oxf). 1980;12(4):363-369. doi:10.1111/j.1365-2265.1980.tb02721.x
[17] Hua X, Sun Y, Zhong Y, et al. Low serum sex hormone-binding globulin is associated with nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(6):877-883. doi:10.1111/cen.12360
[18] Flechtner-Mors M, Schick A, Oeztuerk S, et al. Associations of fatty liver disease and other factors affecting serum SHBG concentrations: a population based study on 1657 subjects. Horm Metab Res. 2014;46(4):287-293. doi:10.1055/s-0033-1354369
[19] Luo X, Yang XM, Cai WY, et al. Decreased Sex Hormone-Binding Globulin Indicated Worse Biometric, Lipid, Liver, and Renal Function Parameters in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Int J Endocrinol. 2020;2020:7580218. Published 2020 Jun 25. doi:10.1155/2020/7580218
[20] Li C, Ford ES, Li B, Giles WH, Liu S. Association of testosterone and sex hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men. Diabetes Care. 2010;33(7):1618-1624. doi:10.2337/dc09-1788
[21] Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. N Engl J Med. 2009;361(12):1152-1163. doi:10.1056/NEJMoa0804381
[22] Bonnet F, Balkau B, Malécot JM, et al. Sex hormone-binding globulin predicts the incidence of hyperglycemia in women: interactions with adiponectin levels. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):81-85. doi:10.1530/EJE-09-0202
[23] Sutton-Tyrrell K, Wildman RP, Matthews KA, et al. Sex-hormone-binding globulin and the free androgen index are related to cardiovascular risk factors in multiethnic premenopausal and perimenopausal women enrolled in the Study of Women Across the Nation (SWAN). Circulation. 2005;111(10):1242-1249. doi:10.1161/01.CIR.0000157697.54255.CE
[24] Karim R, Hodis HN, Stanczyk FZ, Lobo RA, Mack WJ. Relationship between serum levels of sex hormones and progression of subclinical atherosclerosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):131-138. doi:10.1210/jc.2007-1738

Nuestro equipo

El reto de Endolipid Therapeutics de desarrollar un agente terapéutico para el tratamiento de NASH, requiere un equipo eficaz y multidisciplinar de primera línea. El equipo de profesionales bajo la dirección del Dr David M Selva ubicado en el VHIR abarca la ciencia básica centrada en el estudio de SHBG y sus funciones. Por otro lado, el equipo del Dr Rafael Simó, vicedirector de estudios clínicos del Campus Val d’Hebrón y su experiencia en estudios clínicos, así como la capacidad de realizar los estudios clínicos en este hospital, mientras que el Dr Albert Palomer, exCEO de ABAC Therapeutics y director de química médica del Grupo Ferrer, con experiencia en start-ups biotecnológicas en el área salud y que ha realizado en numerosas ocasiones este proceso de desarrollo preclínico de nuevas moléculas hasta llevarlas con éxito a las puertas de los estudios clínicos que desembocaron finalmente en dos fármacos actualmente en el mercado (Enantyum® y Ozanex®). La compañía también cuenta con el apoyo en temas financieros de Agustí Soler, director financiero en varias empresas start-up de nueva creación como Cority, Aortix, etc y consultor financiero y fiscal en el Grupo de Empresas FI-Ready.

La compañía también cuenta con la inestimable ayuda de miembros destacados del consejo de Administración y reconocidos inversores en el área de la salud con una extensa red de contactos en esta área y un buen conocimiento en gestión empresarial como el Dr Xavier Carbonell, CEO de Palex Medical, y del Dr Josep Lluís Falcó, CEO de Genesis Biomed.

Equipo directivo

Albert Palomer , CEO
cross
minus
  • Miembro del consejo de administración y consultor senior de start-ups en España, Bélgica, Alemania y Sudáfrica.
  • CEO de ABAC Therapeutics, donde lideró una ronda de inversión Series-A de 16M€ en 2014 y la venta de la compañía y su activo principal a los 4 años.
  • Director del Depto de Química Médica en los centros de I+D de Ferrer y Menarini donde ha liderado proyectos en las áreas del dolor, inflamación, CNS, malaria y antibióticos que han producido candidatos pre-clínicos y clínicos y dos de ellos han llegado al mercado.
  • Ha participado activamente en el desarrollo del analgésico Enantyum (Menarini) y del antibiótico Ozanex/Xepi (Ferrer).
linkedin
David Martinez Selva , CSO
cross
minus
  • Investigador senior y director del grupo de “SHBG in Human Disease” del Departamento de Diabetes y Metabolismo del Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR)
  • Profesor Asociado de la Universidad Autonoma de Barcelona
  • Miembro asociado del CIBERDEM y RECAVA
linkedin
Rafael Simó , CMO
cross
minus
  • Profesor Titular de Medicina/Endocrinología de la UAB
  • Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Vall d’Hebron
  • Director de la Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo del Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR)
  • Director Asociado de Investigación Clínica del Campus Vall d’Hebron
  • Investigador Principal del CIBERDEM (centro biomédico en red para la investigación de la diabetes y las enfermedades metabólicas asociadas)
  • Presidente de la European Association for the Study of Diabetes-Eye Complications (EASDec).
linkedin
Agustí Soler , Interim CFO
cross
minus
  • Consultor financiero y fiscal en el Grupo de Empresas FI-Ready.
  • Director financiero en varias empresas start-up de nueva creación Cority, Aortix, Endolipid, etc.
linkedin

El problema

La acumulación de grasa ectópica visceral a nivel de hígado conlleva efectos que producen la enfermedad de hígado graso (NAFLD), que evoluciona a la esteatohepatitis no-alcohólica (NASH) y finalmente a cirrosis.

NASH es una necesidad médica mal cubierta para la que no existe una terapia específica y los fármacos en desarrollo cercanos a la aprobación sanitaria están mostrando eficacia clínica suficiente, aunque limitada ya que abordan solo parcialmente las causas de la patología. Es por ello que es necesario un nuevo abordaje poli-farmacológico que ofrezca una solución a los pacientes con NASH.

La solución

Endolipid Therapeutics ha desarrollado una plataforma tecnológica de péptidos para reducir la grasa ectópica basada en mimetizar los efectos beneficiosos de la globulina endógena SHBG.

EDL6D es un péptido con gran potencial terapéutico para el tratamiento de NASH derivado de su perfil poli-farmacológico capaz de controlar eficazmente las causas fisiopatológicas de la enfermedad, i.e. lipólisis, lipogénesis, fibrosis e inflamación.

El origen endógeno de la proteína y la naturaleza peptídica de EDL6D sugieren un buen perfil de seguridad, como ya se ha observado tanto en células como en ratones.

Nuestra diferenciación

La tecnología Endolipid de péptidos que mimetizan la SHBG reteniendo su acción beneficiosa y eliminando los efectos indeseados, es una innovación científicamente probada y patentada que supone un giro significativo en el tratamiento de NASH, una necesidad médica mal cubierta que requiere un cambio disruptivo para su solución.

Puntos claves del Proyecto:

  • Una plataforma tecnológica ampliamente validada in vitro e in vivo para reducir la de grasa ectópica.
  • El péptido EDL6D para NASH, con eficacia in vivo probada y listo para su desarrollo preclínico en 2024.

NASH es una enfermedad creciente y sin tratamiento que supone una oportunidad para el péptido EDL6D, más eficaz y con un mecanismo de acción nuevo y diferenciado de los actuales.

A diferencia de otros compuestos actualmente en desarrollo para esta enfermedad:

  • EDL6D resulta de un nuevo mecanismo de acción que aborda a la vez las diferentes causas fisiopatológicas de la enfermedad (lipólisis, lipogénesis, fibrosis e inflamación), por lo que es previsible que el péptido tenga mayor eficacia clínica y represente un nuevo abordaje al tratamiento de NASH derivado de que actúa excepcionalmente sobre la fibrosis e inflamación, dos características mayormente ausentes entre estas nuevas terapias en desarrollo.
  • Es previsible que EDL6D muestre un mejor perfil de seguridad con escasos efectos adversos que deriven de su modo de acción debido a la naturaleza peptídica de EDL6D y su mecanismo de acción basado en mimetizar los efectos de la proteína endógena SHBG de origen humano.