HCS Pharma II

Un órgano o tejido (cerebro, corazón, pulmón, hígado, músculo…) está formado por células adheridas a la matriz extracelular (MEC). La combinación de estas células con su MEC forman un ecosistema propio de cada órgano.

Hoy en día, el cultivo celular se realiza en placas de plástico bidimensionales o, en el mejor de los casos, en dispositivos que permiten la creación de racimos esféricos de células: ninguna de estas dos condiciones permite recrear el entorno fisiológico y específico de un órgano.

Hay tres sistemas principales de cultivo celular en 3D, con limitaciones específicas:

• Sistemas sin matriz: utilizan placas no adherentes. Las células se agrupan y las del centro mueren por falta de nutrientes y oxígeno.
• Sistemas de hidrogel: sistemas sin esqueleto sólido al que se puedan adherir las células.  Encapsulan las células con débiles intercambios de nutrientes y gases que inducen una fuerte muerte celular.
• Esqueletos sólidos: ausencia de proteínas de adhesión, las células no pueden adherirse bien y forman agrupaciones celulares dentro de las cavidades plásticas. Comportan gran mortalidad.

Ninguno de estos sistemas es capaz de reproducir la MEC de una manera órgano-específica. En cambio, la tecnología BIOMIMESYS®, que proviene de 20 años de investigación académica, 8 años de desarrollo industrial, y está protegida por know-how y 2 patentes, sí que reproduce las características de una MEC natural.

Estudios de viabilidad

BIOMIMESYS® pretende mejorar de manera significativa la producción de masa celular y la ingeniería de tejidos:

• BIOMIMESYS® aumenta x280 la producción masiva de células madre hematopoyéticas (Demange et al., 2013). Gracias a la estructura característica de BIOMIMESYS®, las células son capaces de mantener sus características de células madre hematopoyéticas y conservar sus propiedades proliferativas y de pluripotencia.

• BIOMIMESYS® mejora significativamente el mantenimiento a largo plazo de células in vitro (datos internos no publicados). A diferencia de los sistemas de cultivo 2D, que solo permiten mantener las células en cultivo durante varios días, con BIOMIMESYS® las células se pueden conservar durante al menos un mes. Con BIOMIMESYS®Liver hemos demostrado (i), que permite el cultivo a largo plazo (gráfico izquierda) y (ii), que permite una diferenciación celular óptima de preadipocitos humanos a tejido adiposo (gráfico derecha, barras naranjas). También obtuvimos resultados similares con células neuronales y astrocitos utilizando BIOMIMESYS®Brain.

• BIOMIMESYS® mejora la diferenciación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a organoides hepáticos. Junto a Institut Du Thorax, y utilitzando BIOMIMESYS®Liver, HCS Pharma ha desarrollado un protocolo para diferenciar organoides hepáticos a partir de iPSCs humanas (hiPSC). Con este protocolo hemos conseguido que hepatocitos derivados de iPSC tengan funciones metabólicas y xenobióticas fisiológicamente concordantes y, además, hemos podido desarrollar un organoide hepático completo, maduro, y funcional (ver figura). Estos organoides son capaces de responder a tratamientos farmacológicos, tienen la capacidad de mantenerse estables in vitro durante al menos 2 semanas, y tienen las similitudes fisiológicas necesarias para poder establecerse como modelos in vitro para la NASH (esteatohepatitis no alcohólica), la ASH (esteatohepatitis alcohólica), el hígado fibrótico, u otras enfermedades hepáticas. En marzo de 2021 se presentó una patente sobre este protocolo (número de solicitud: EP21305421.6).

• BIOMIMESYS® aumenta la correlación entre los resultados de ensayos in vitro/in vivo (datos internos). Ya que BIOMIMESYS® se basa en la creación de una matriz órgano-específica fisiológicamente biosimilar, es de esperar que mejore la relación entre los resultados obtenidos de ensayos in vitro e in vivo. Por ejemplo, al usar BIOMIMESYS®Oncology para hacer estudios farmacológicos en cáncer de colon, obtuvimos resultados in vitro con altas similitudes a resultados de estudios in vivo (ver figura debajo). Por tanto, la representación fiel de un órgano patológico por BIOMIMESYS®Oncology permite disminuir significativamente la tasa de error que tienen los ensayos clínicos tradicionales basados en cultivos 2D – con cultivo 2D, hay uy 97% de error (60% de falta de eficacia, 30% de problemas de seguridad, 7% de otros problemas), mientras que BIOMIMESYS®Oncology reduce el error a solo un 7%.
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• Un conocido CRO alemán en investigación preclínica, Evotec, ha comparado el uso de BIOMIMESYS® con Matrigel (el componente “gold standard” para el cultivo celular) en sus plataforma robóticas de miniaturización y automatización. Tal y como muestra la siguiente figura, BIOMIMESYS® permite la automatización completa en las plataformas robóticas de las industrias farmacéuticas.

Problemas en el descubrimiento de fármacos en el campo de la oncología

Alrededor del 90% de los candidatos a fármaco fallan durante las fases de ensayos clínicos en humanos. En el ámbito de la oncología este porcentaje es del 97%, el cual representa la tasa de deserción de fármacos más alta para cualquier enfermedad importante (Wong et al, 2019). En otras palabras, solo el 3% de los medicamentos contra el cáncer que se someten a ensayos clínicos se acaban comercializando.

Explicaciones: ¿Por qué los tratamientos con medicamentos contra el cáncer son ineficaces?

La MEC es una red viscoelástica 3D de macromoléculas que define y mantiene la estructura de un tejido, y contiene elementos que permiten la interacción con diversos tipos celulares e interacciones célula-matriz. La estructura de la MEC es dinámica, y su composición y propiedades físicas se modifican constantemente mediante remodelaciones. La desregulación del proceso de remodelado puede conducir a diversas enfermedades, como la fibrosis o el cáncer; de hecho, el inicio de la progresión del cáncer se caracteriza por un cambio importante de rigidez de la MEC que la convierte en MEC tumoral. Este proceso de remodelación anómala también contribuye tanto a la metástasis como a la resistencia al tratamiento oncológico.

Solución para encontrar fármacos nuevos y más eficaces para combatir el cáncer

Para luchar contra el cáncer se requiere un cambio de paradigma sobre cómo abordar el problema y cómo responder a él. No solo se deben analizar el origen y la evolución del cáncer desde un punto de vista biológico (consecuencias y síntomas), sino que también desde un ángulo físico (causas). Las propiedades particulares de la MEC tumoral contribuyen de manera significativa al inicio, la progresión, la propagación, y la quimiorresistencia de un cáncer, por lo tanto, en vez de matar células cancerosas (consecuencia biológica), necesitamos encontramos nuevos tratamiento que vayan dirigidos a la MEC tumoral, ya que es la causa subyacente de la enfermad. Con BIOMIMESYS®, HCS Pharma está trabajando en un modelo de MEC tumoral que combina (i) aplicar tensión de compresión/tracción en modelos 3D in vitro de tumores sólidos; (ii) medir el estrés/fuerzas correspondientes; y (iii) analizar los efectos biológicos en el seguimiento de cultivos celulares en 3D.

Estudio de viabilidad oncológica

Gracias a la tecnología BIOMIMESYS® hemos logrado reproducir por completo la MEC tumoral, ya que esta tecnología permite imitar la rigidez de un tejido y emular mejor el estrés mecánico que ocurre in vivo. Tenemos datos internos que demuestran que el aumento de rigidez de la MEC con BIOMIMESYS® induce un cambio en la proliferación de células tumorales (figura siguiente). Actualmente HCS Pharma dispone de varios modelos celulares 3D en BIOMIMESYS® que están operativos en oncología.

Después de 12 años en la industria farmacéutica como investigadora, la Dra. Maubon fundó HCS Pharma en base en las siguientes observaciones:

1. El aumento de la prevalencia de enfermedades ligadas a la industrialización y/o la edad, como el cáncer, el Parkinson, el Alzheimer.
2. Los medicamentos disponibles actualmente contra estas enfermedades complejas siguen siendo ineficaces.
3. Por lo contrario, las farmacéuticas están cerrando sus centros de I+D debido al decrecimiento del ROI.
4. Más del 90% de los fármacos candidatos fallan cuando se prueban en humanos por razones de ineficacia (60%) o toxicidad (30%).
5. La tecnología BIOMIMESYS® permite recrear el entorno de un órgano y por tanto desarrollar órganos in vitro a gran escala. Esto permitirá el testado de nuevas moléculas o terapias celulares en entornos muy similares al del propio cuerpo humano.