Laminar Pharma es una compañía biomédica innovadora centrada en el diseño y desarrollo de una nueva generaciónde fármacos que actúan a través de un mecanismo de acción totalmente novedoso bautizado como MLT o Terapia Lipídica de Membrana.
Laminar Pharma busca desarrollar medicinas de nueva generación, así como nutracéuticos y productos cosméticos basados en esta nueva área de la ciencia, que está orientada a actuar en las células a través de cambios en su membrana en lugar de intentar actuar sobre los receptores u otras proteínas celulares. Los fármacos basados en MLT modulan la actividad de algunas proteínas clave en muchas enfermedades graves como el cáncer, las enfermedades del sistema nervioso, o las enfermedades basadas en desequilibrios inflamatorios o metabólicos.
Estas terapias innovadoras van camino de convertirse en tratamientos de referencia a nivel mundial para graves enfermedades que a día de hoy son representan necesidades médicas no cubiertas, como es el caso de glioblastomas y otros tumores malignos muy agresivos. Nuevos tratamientos que ofrecerán una alternativa terapéutica segura y eficaz y que permitirán una mejora radical de los resultados clínicos y de la calidad de vida de miles de pacientes.
Además de tener un enorme impacto social, Laminar Pharma también es un proyecto con el potencial de multiplicar el capital de sus inversores. Con la posibilidad de salir a bolsa durante 2020, y de tener un fármaco en el mercado hacia 2022, los inversores tienen la posibilidad de rentabilizar su inversión hasta en un 40% anual.
Por eso Laminar Pharma es una inversión win-win: este es un proyecto en el que, si los desarrollos científicos y clínicos mantienen el rumbo seguido hasta ahora, todos saldremos ganando.
Tecnología
Laminar Pharma está desarrollando nuevas terapias basándose en su know-how principal, la tecnología MLT o Terapía Lipídica de Membrana (MLT, del inglés Membrane-Lipid Therapy).
La aproximación más racional en el diseño de nuevos fármacos consiste en aislar una proteína para determinar su estructura, comprender su funcionamiento y así poder diseñar moléculas que puedan regular su actividad. En la aproximación MLT, las moléculas que se desarrollan son análogos sintéticos de ácidos grasos.
En el caso de muchos tipos de cáncer hay un tipo concreto de proteínas, las proteínas «Ras», que tienen un papel clave en el crecimiento celular descontrolado asociado al cáncer. La tecnología de Laminar Pharma consigue modificar la composición y estructura de la membrana, impidiendo que las proteínas Ras se anclen a la membrana y transmitan las señales de hiperproliferación.
Al alterar la composición de la membrana en estas células «hiperactivas», el LP561 provoca cambios en una cadena de más de 300 proteínas de señalización, provocando que las células tumorales entren en estado de estrés y se autodestruyan. Este efecto es altamente selectivo y no afecta a las células normales – por eso LP561 es muy poco tóxico y apenas tiene efectos secundarios.
En ensayos con animales, LP561 ha mostrado una extraordinaria eficacia en combinación con el tratamiento estándar actual, la Temozolomida (ventas anuales >300M$)
Productos en desarrollo
La Membrane-Lipid Therapy (MLT) es una plataforma científica innovadora basada en un área de conocimiento de la biología celular muy reciente pero en rápido crecimiento.
Este novedoso enfoque terapéutico constituye una «innovación disruptiva» que puede conducir al desarrollo de nuevos medicamentos transformadores con una combinación excepcional de seguridad/eficacia en patologías graves con necesidades médicas críticas insatisfechas, como la oncología, las enfermedades neurodegenerativas o metabólicas.
La traducción potencial de un beneficio clínico significativo para los pacientes de los productos basados en MLT se ha iniciado con un primer ensayo clínico con LP561 (MIN-001-1203, de fase I/IIA,) en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el glioma maligno, que ya se ha completado con resultados muy prometedores y ha demostrado la seguridad del LP561 para su uso en humanos. Actualmente, un segundo ensayo (MIN-003-1806, de fase IIB) va a evaluar el uso del LP561 como tratamiento del glioblastoma, junto con el tratamiento convencional, y empieza a reclutar los primeros pacientes.
Basándose en esta tecnología, Laminar Pharma tiene varios productos en desarrollo:
Nota: Productos como el LP561, que tiene la designación de fármaco huérfano (para enfermedades graves poco prevalentes), pueden acceder a mercado sin necesidad de completar la fase III, lo que da rapidez al desarrollo.
Detalle sobre los productos de Laminar Pharma
LP561A1 en tumores
El LP561A1 es el primer medicamento antitumoral que actúa a través de la modificación de los lípidos de la membrana celular. Se puede clasificar como activador de la expresión de esfingomielina sintasa 1 (SMS1) con efectos moduladores de señalización sobre Ras. En pacientes con glioma, el equipo de Laminar ha descubierto y publicado en la revista Cancers (Fernandez-Garcia et al., 2019) que los pacientes con alta expresión de SMS1 pueden tener una supervivencia a 5 años de hasta diez veces mayor que los pacientes con expresión baja de SMS1 (ver adelante). Estos resultados ratifican y explican el potencial del LP561.
LP561A1 es un derivado sintético del ácido oleico biodisponible por vía oral que atraviesa la barrera hematoencefálica y activa la expresión de SMS1, una enzima clave que regula las concentraciones de fosfolípidos, especialmente esfingolípidos, en la membrana plasmática. Se sabe que la composición y organización de los lípidos de las membranas está significativamente alterada en las células tumorales y se ha observado que estos cambios permiten un mayor reclutamiento a la membrana celular de proteínas de señalización de proliferación, como K-Ras. La actividad aberrante de las vías de señalización proliferativas asociadas a Ras se encuentra en, al menos, un tercio de todos los cánceres humanos.
LP561 induce la translocación de K-Ras de su dominio activo en la membrana plasmática a las membranas citosólicas e inhibe su nanoclusterización y activación, inactivando las vías de señalización clave de proliferación dependientes de Ras (como Ras/MAPK, Pi3K/AKT/mTOR o PKC/Cyclin CDK), causando estrés del retículo endoplásmico, parada del ciclo celular y finalmente la muerte específica de células cancerosas.
LP561 aumenta la expresión de SMS1, una enzima implicada en el metabolismo de los fosfolípidos/esfingolípidos que es crítica para la supervivencia de los pacientes con glioma (y otros tipos de cáncer). De hecho, los niveles altos de SMS1 se asocian con aproximadamente el 43% de la supervivencia 5 años después del diagnóstico, mientras que la supervivencia a 5 años de los pacientes con SMS1 baja puede ser tan sólo del 4%. Este efecto justifica los importantes efectos terapéuticos encontrados para el LP561 en un ensayo clínico de fase I/IIA, donde cerca de la mitad de los pacientes, que eran refractarios a otras terapias, obtuvieron un beneficio terapéutico del LP561 como terapia única.
El principal mecanismo de acción se explica en las siguientes publicaciones. Básicamente, la regulación de los lípidos de la membrana plasmática induce la translocación de las proteínas de señalización del crecimiento de las células tumorales desde la membrana plasmática al citoplasma y a las membranas internas. Esto produce la inhibición de las señales de crecimiento y la iniciación del estrés de ER, parada del ciclo celular, diferenciación de células cancerosas y muerte en aproximadamente el 50% de las líneas celulares de cáncer humano que hemos
estudiado y en una proporción similar de pacientes tratados con LP561. Estos hechos, junto con su administración oral y la falta de efectos secundarios relevantes en dosis terapéuticas, sugieren que este compuesto es un candidato serio para ser aprobado como medicamento estándar para el tratamiento del glioma.
Es más, la Agencia Europea de Medicamentos designó a LP561A1 como medicamento huérfano para el tratamiento del glioma en octubre de 2011 (EU/3/11/916). Las investigaciones clínicas actuales han encontrado que el producto es seguro y bien tolerado en pacientes adultos, incluso en dosis muy por encima del rango terapéutico esperado.
Un ensayo clínico de fase I/IIA con LP561A1 en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados entre los que se incluía glioma maligno (MIN-001-1203) ya se ha completado con resultados muy prometedores: no se han encontrado toxicidades relevantes relacionadas con el fármaco (aparte de los efectos gastrointestinales reversibles previstos a dosis muy altas) y se ha confirmado una actividad clínica muy prometedora en varios pacientes que ya no respondía a nada, incluidos los pacientes con glioblastoma recurrente. Un póster con un resumen de los resultados finales del estudio MIN-001-1203 con 2OHOA fue presentado en ASCO 2017.
Actualmente se están realizando más ensayos clínicos con LP561A1 en población pediátrica con glioma maligno y otros tumores sólidos avanzados (MIN-001P-1501), y en pacientes adultos con glioblastoma recién diagnosticado (MIN-002-1801 y MIN-003-1806) en Estados Unidos, Israel y Europa para determinar su eficacia y potencial uso como tratamiento en combinación con la medicación estándar.
Documentos relevantes relacionados:
- The Opposing Contribution of SMS1 and SMS2 to Glioma Progression and Their Value in the Therapeutic Response to 2OHOA. Fernandez-Garcia et al. Cancers, Jan 2019
- (2-hydroxyoleic acid) causes cancer cell selective toxicity by uncoupling oxidative phosphorylation and compromising bioenergetic compensation capacity. Massalha et al. Biosci_Rep. Jan 2019
- Regulation of the cancer cell membrane lipid composition by NaCHOleate: effects on cell signaling and therapeutical relevance in glioma. Lladó et al. Biochim Biophys Acta. Jun. 2014
- Sustained activation of sphingomyelin synthase by 2-hydroxyoleic acid induces sphingolipidosis in tumor cells. Martin et al. Journal of Lipid Research, Mar. 2013
- The role of membrane fatty acid remodeling in the antitumor mechanism of action of 2- hydroxyoleic acid. Martin et al. BBA Biomembranes, Jan. 2013
- Normalization of sphingomyelin levels by 2-hydroxyoleic acid induces autophagic cell death of SF767 cancer cells. Teres et al. Autophagy, Oct. 2012
- 2-Hydroxyoleic acid induces ER stress and autophagy in various human glioma cell lines. Marcilla-Etxenique et al. PLOS One, Oct. 2012
- 2-Hydroxyoleate, a nontoxic membrane binding anticancer drug, induces glioma cell differentiation and autophagy. Teres et al. PNAS, May 2012.
- Sphingomyelin and sphingomyelin synthase (SMS) in the malignant transformation of glioma cells. Barcelo-Coblijn et al. PNAS, Dec. 2011
- Pivotal role of DHFR knockdown in the anticancer activity of 2-hydroxyoleic acid. Llado et al. PNAS, Aug. 2009
- 2OHOA induces apoptosis in Jurkat and other cancer cells. Llado et al. Journal of Cellular and Molecular Medicine, Dec. 2008
- The repression of E2F-1 is critical for the activity of LP561A1 against cancer. Martinez et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Jul. 2005
LP226A1 en la enfermedad de Alzheimer
LP226A1 es un ácido graso natural modificado (derivado del DHA) con una incorporación muy específica a las neuronas debido a los transportadores de ácidos grasos omega-3 presentes en las membranas neuronales. LP226A1 es un potente inhibidor de la fosforilación de Tau de manera dependiente de la dosis (tanto in vitro como in vivo) determinado en células SH-SY5Y diferenciadas y en muestras cerebrales de ratones transgénicos 5xFAD (con enfermedad de Alzheimer familiar).
El tratamiento de ratones 5xFAD con LP226A1 (15 mg/kg diarios durante 3 meses) demostró una recuperación de las capacidades cognitivas, determinada por un ejercicio de laberinto radial asistido por ordenador. Este efecto positivo en el comportamiento se correlacionó con la recuperación de biomarcadores cerebrales sanos y la restauración de la expresión de proteínas sinápticas (sinaptofisina y SNAP25) en el hipocampo.
Figura: Vista superior de un ejercicio en el laberinto radial con ratores sanos (izda., con Alzheimer humano (centro) y con Alzheimer humano pero tratados con LP226 (dcha.). Cuatro de los ocho brazos del laberinto tienen comida y los animales aprenden a utilizar referencias visuales para cometer pocos errores a la hora de encontrar pienso. Los animales con Alzheimer cometen aproximadamente el doble de errores y tardan el doble de tiempo en realizar el ejercicio. El tratamiento con LP226 hace que los animales enfermos muestren los mismos valores que los animales sanos.
De manera concordante con estos efectos, se observó una pérdida de la carga amiloide total del cerebro. Además, estudios in vitro demostraron la capacidad de LP226A1 para restaurar la viabilidad de las células SH-SY5Y en cultivo celular tras inducir el daño con péptidos Aβ amiloides junto con aumentos significativos de marcadores de autofagia protectora.
Documentos relevantes relacionados:
- The hydroxylated form of docosahexaenoic acid (DHA-H) modifies the brain lipid composition in a model of Alzheimer’s disease, improving behavioral motor function and survival. Mohaibes RJ et al. Biochim Biophys Acta. 2017 Sep;1859(9 Pt B):1596-1603.
- Brain Lipids in the Pathophysiology and Treatment of Alzheimer’s Disease. Torres M et al. Update on Dementia, Dr. Davide Moretti (Ed.), InTech, 2016. DOI: 10.5772/64757.
- The unfolded protein response in the therapeutic effect of hydroxy-DHA against Alzheimer’s disease. Torres M. et al. Apoptosis. 2015 May;20(5):712-24.
- Membrane lipid modifications and therapeutic effects mediated by hydroxydocosahexaenoic acid on Alzheimers disease. Torres et al. Biochim Biophys Acta. Jun. 2014.
- Cognitive recovery and restoration of cell proliferation in the dentate gyrus in the 5XFAD
transgenic mice model of Alzheimer’s disease following 2-hydroxy-DHA treatment. Fiol-deRoque et al. Gerontology. Oct. 2013
LP204A1 en inflamación
LP204A1 es un derivado de ácidos grasos poliinsaturados que produce un notable efecto antiinflamatorio en un modelo animal de ratón estimulado con LPS que actúa a través de COX1 y COX2. Su eficacia es similar a la de los compuestos esteroides, aunque su estructura no esteroidea sugiere una toxicidad menor, aspecto que ha sido inicialmente evaluado en estudios preliminares en peces cebra, moscas y ratones.
LP204A1 inhibe tanto a la COX-1 como a la COX-2, aunque sólo induce la degradación de la COX-2, la isoforma inducible implicada en la respuesta inflamatoria, de manera asociada al proteosoma. Actualmente se está colaborando con un grupo de investigación externo (en la Universidad de León, España) para explorar el efecto potencial del LP2014A1 en un modelo animal de lesión isquémica tras un accidente cerebrovascular.
Documentos relevantes relacionados:
- Neuroprotective effect of 2-hydroxy arachidonic acid in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion. Ugidos et al. Biochim Biophys Acta. 2017 Sep;1859(9 Pt B):1648-1656.
- A role for lipids as agents to alleviate stroke damage: the neuroprotective effect of 2- hydroxy arachidonic acid. Ugidos et al. Neural Regen Res. 2017 Aug;12(8):1273-1275.doi: 10.4103
- 2-Hydroxy Arachidonic Acid: A New Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug. Lopez et al. PLOS ONE, Aug. 2013
Nuevos desarrollos basados en la tecnología MLT
Laminar Pharma investiga actualmente las aplicaciones terapéuticas de nuevos compuestos basados en nuestro innovador enfoque de Terapia Lipídica de Membrana. LP30171 es un nuevo derivado de ácidos grasos que actualmente se está investigando como tratamiento potencial para el cáncer y los trastornos metabólicos.
Productos licenciados
Laminar ha licenciado el LP10218 y el LP181 a dos empresas a cambio de importantes regalías anuales. El LP10218 está siendo desarrollado para cáncer de endometrio y para cancer de pulmón escamoso con resultados muy buenos en fase clínica II. En ambos casos, se hace el estudio en subgrupos de pacientes que tienen peor prognóstico y se ha observado una respuesta terapéutica en un elevado porcentaje de pacientes. El LP181 está en fase clínica II en pacientes con dolor neuropático. El dolor neuropático es la enfermedad más prevalente del mundo, por lo que se espera que este producto pueda tener importantes ventas en un futuro próximo.
Además, Laminar ha donado el TGM5 a una fundación sin ánimo de lucro para el tratamiento de pacientes que tienen una enfermedad ultra-rara (apenas un par de cientos en todo el mundo).
Nuestros expertos dicen
Equipo muy prometedor con expertos en todas las áreas del desarrollo de fármacos.
Andreas Mezger
Clinical Trial Manager, Amgen
Hay muchos grupos de investigación desarrollando nuevos tratamientos para glioma (yo mismo estuve en uno de ellos), pero Laminar Pharma les lleva una ventaja considerable.
Carles Monterrubio
Venture Fellow / Tech Transfer @ MIT
Laminar Pharma ha obtenido resultados de eficacia sólidos y muy prometedores tanto en ensayos preclínicos como clínicos, especialmente para el tratamiento de Glioma.
Ilda Theka
Investigadora Biomédica