Meliterapia: Una plataforma tecnológica innovadora para el diseño de medicinas
Laminar Pharma es una compañía biomédica innovadora centrada en el diseño racional y desarrollo de una nueva generación de fármacos que actúan a través de un mecanismo de acción totalmente novedoso bautizado como Terapia Lipídica de Membrana. Este término fue acuñado por primera vez en inglés como “membrane-lipid therapy” (Escribá, Trends in Molecular Medicine 2006;12:34-43) y se ha abreviado como melitherapy (meliterapia en español).
¿En qué consiste la meliterapia? La mayoría de fármacos van dirigidos hacia proteínas o ácidos nucleicos, como consecuencia de un extenso conocimiento sobre su estructura que se inició entre los años 30 y 60 del siglo pasado. El inicio del conocimiento de la estructura lipídica comenzó en los años 1970-1980, lo que ha causado un retraso en el uso racional de este tipo de macromoléculas celulares como dianas terapéuticas. Laminar Pharma es pionera en usar el conocimiento estructural de los lípidos para diseñar fármacos y es el actual líder mundial en la materia. En este contexto, la meliterapia es una aproximación terapéutica enfocada a regular la composición y estructura de la bicapa de lípidos que rodea las células y los orgánulos celulares para revertir procesos patológicos (esto es, curar enfermedades). En la Figura 1 se muestra el mecanismo de acción de los compuestos que actúan a través de meliterapia. Básicamente, los cambios en la composición lipídica de la membrana celular hacen que se le unan unas u otras proteínas. Dependiendo de las proteínas que se unen a la membrana, los mensajes que llegan al interior celular serán de proliferación celular o de quiescencia.
Figura 1. Mecanismo de acción del LAM561. Este lípido sintético se une a la membrana modificando sus propiedades y causando cambios en múltiples señales celulares. El LAM561 se comporta como un interruptor celular (Lipid switch) que apaga la señal de proliferación en células de cáncer y fuerza el inicio de un programa de suicidio específico para células tumorales.
Laminar Pharma busca desarrollar medicinas de nueva generación, que regulan la actividad de algunas proteínas clave en muchas enfermedades graves como el cáncer, el dolor neuropático, enfermedades neurodegenerativas o infecciosas, actuando a nivel de los lípidos.
Estas terapias innovadoras van camino de convertirse en tratamientos de referencia a nivel mundial para graves enfermedades que a día de hoy representan necesidades médicas no cubiertas, como es el caso del glioblastoma y otros tumores malignos muy agresivos. Nuevos tratamientos que ofrecerán una alternativa terapéutica segura y eficaz, que permitirá una mejora radical de la calidad y esperanza de vida de miles de pacientes.
Laminar Pharma ha pospuesto su salida a Bolsa debido al panorama financiero inestable durante la pandemia, que ha causado la caída en la valoración de las empresas de biotecnología cotizadas un 70%. Laminar tiene todos los requisitos para cotizar en Bolsa y esperaos que los eventos que sacuden la economía internacional permitan hacer una salida segura a finales de año o principio del que viene. Dado que el valor de Laminar Pharma proviene del avance de sus estudios clínicos, más que del devenir de los mercados financieros, se esperará al mejor momento para realizar la salida a Bolsa que permita a todos los socios tener la liquidez deseada. En cualquier caso, la diferencia entre la valoración media de las empresas que tienen un producto farmacéutico de ámbito mundial en el mercado y el valor actual de la empresa hace prever una revalorización muy importante.
La valoración pre-money de la empresa durante esta ronda es de aproximadamente 80 millones de euros, lo que podría generar un gran multiplicador una vez se presenten los resultados de la fase clínica 3 y la posterior solicitud de autorización para comercializar el LAM561. En un horizonte de 2-3 años la valoración de la empresa podría superar los 1.000 millones de euros. La estimación de ventas del LAM561 podría estar en el rango de los 1.000 a 5.000 millones de euros durante los periodos de consolidación de la patente, que generarían los recursos necesarios para poder pagar elevados dividendos y financiar otros proyectos del pipe-line.
Tecnología
Laminar Pharma está desarrollando nuevas terapias basándose en su know-how principal, la tecnología MLT o Terapía Lipídica de Membrana o meliterapia (MLT, del inglés Membrane-Lipid Therapy o melitherapy).
La aproximación más racional en el diseño de nuevos fármacos consiste en aislar una proteína para determinar su estructura, comprender su funcionamiento y así poder diseñar moléculas que puedan regular su actividad. En la aproximación MLT, las moléculas que se desarrollan son análogos sintéticos de lípidos.
En el caso de muchos tipos de cáncer hay ciertas proteínas, como «Ras», que tienen un papel clave en el crecimiento celular descontrolado asociado al cáncer. La tecnología de Laminar Pharma consigue modificar la composición y estructura de la membrana, impidiendo que Ras y proteínas similares se anclen a la membrana y transmitan las señales de hiperproliferación.
Al alterar la composición de la membrana en estas células «hiperactivas», el LAM561 provoca cambios en una cadena de más de 300 proteínas de señalización, provocando que las células tumorales entren en estado de estrés y se autodestruyan. Este efecto es altamente selectivo y no afecta a las células normales, por eso LAM561 es muy poco tóxico y apenas tiene efectos secundarios como ha demostrado ya en dos ensayos clínicos en humanos.
Productos en desarrollo
La meliterapia es una plataforma tecnológica innovadora basada en un área de conocimiento de la biología celular muy reciente pero en rápido crecimiento. Laminar es pionero y líder mundial en esta tecnología.
Este novedoso enfoque terapéutico permite el desarrollo de nuevos medicamentos que combinan una elevada seguridad con una alta potencia farmacológica frente a patologías graves con necesidades médicas críticas insatisfechas, como la oncología, las enfermedades neurodegenerativas o el dolor.
La demostración del gran potencial clínico para los pacientes de los productos basados en MLT es que ya se han completado 2 estudios clínicos con LAM561 en pacientes con glioblastomas (tumores cerebrales agresivos) y otros tipos de cáncer, obteniéndose unos resultados muy prometedores. Actualmente, hay un estudio pediátrico en marcha y la tercera y última fase clínica del LAM561 en pacientes recién diagnosticados con glioblastoma. Nuestros resultados indican que el LAM561 puede cambiar la historia de la oncología, al combinar una elevada potencia terapéutica con la ausencia de efectos adversos, algo inusual en la quimioterapia contra el cáncer.
Basándose en esta tecnología, Laminar tiene un pipeline muy potente, con varios productos en desarrollo y 4 productos en fases clínicas.
Figura 2. Portafolio de productos de Laminar y fase de desarrollo. Se indica la fase de desarrollo de cada compuesto de Laminar y la fecha más probable de solicitud para comercializar.
Detalle sobre los productos de Laminar Pharma
LAM561A1 contra el cáncer
El LAM561 es un medicamento en investigación con una alta potencia terapéutica, una inusitada ausencia de efectos adversos a dosis terapéuticas y un potencial económico muy elevado. Este producto consume en la actualidad aproximadamente el 95% de los recursos de Laminar (incluidos los recursos obtenidos con esta ronda de financiación con Capital Cell) y será el primero en llegar al mercado. Las ventas de este producto, que se espera superen los 1.000 millones de € anuales, servirán para repartir dividendos entre los socios y para desarrollar el resto de productos de la empresa. El LAM561 es el primer medicamento antitumoral que actúa a través de la modificación de los lípidos de la membrana celular. Se puede clasificar como activador de la expresión de esfingomielina sintasa 1 (SMS1) con efectos moduladores de señalización sobre Ras. En pacientes con glioma, el equipo de Laminar ha descubierto y publicado en la revista Cancers (Fernandez-Garcia et al., 2019) que los pacientes con alta expresión de SMS1 pueden tener una supervivencia a 5 años de hasta diez veces mayor que los pacientes con expresión baja de SMS1 (ver adelante). Estos resultados explican la potencia terapéutica del LAM561.
LAM561 es un derivado sintético del ácido oleico biodisponible por vía oral que atraviesa la barrera hematoencefálica y activa la expresión de SMS1, una enzima clave que regula las concentraciones de fosfolípidos, especialmente esfingolípidos, en las membranas celulares. Se sabe que la composición y organización de los lípidos de las membranas está significativamente alterada en las células tumorales y se ha observado que estos cambios permiten un mayor reclutamiento a la membrana celular de proteínas de señalización de proliferación, como K-Ras. La actividad aberrante de las vías de señalización proliferativas asociadas a Ras se encuentra en, al menos, un tercio de todos los cánceres humanos.
Datos preclínicos
Figura 3. Eficacia del LAM561 frente a gliomas y otros tipos de cáncer humano en modelos animales. Las gráficas muestran el volumen de tumores derivados de células de cáncer humano en ratones.
En ensayos con animales, LAM561 ha mostrado una extraordinaria eficacia en combinación con el tratamiento estándar actual, la Temozolomida (ventas anuales bajo patente superiores a 1.000M$).
Datos clínicos
LAM561 induce la translocación de K-Ras de su dominio activo en la membrana plasmática a las membranas citosólicas e inhibe su nanoclusterización y activación, inactivando las vías de señalización clave de proliferación dependientes de Ras (como Ras/MAPK, Pi3K/AKT/mTOR o PKC/Cyclin CDK), causando estrés del retículo endoplásmico, parada del ciclo celular y finalmente la muerte específica de células cancerosas.
LAM561 aumenta la expresión de SMS1, una enzima implicada en el metabolismo de los fosfolípidos/esfingolípidos que es crítica para la supervivencia de los pacientes con glioma (y otros tipos de cáncer). De hecho, los niveles altos de SMS1 se asocian con aproximadamente el 43% de la supervivencia 5 años después del diagnóstico, mientras que la supervivencia a 5 años de los pacientes con SMS1 baja puede ser tan sólo del 4%. Este efecto justifica los importantes efectos terapéuticos encontrados para el LAM561 en un ensayo clínico de fase I/IIA, donde cerca de la mitad de los pacientes, que eran refractarios a otras terapias, obtuvieron un beneficio terapéutico del LAM561 como terapia única.
Figura 4. Supervivencia de pacientes con glioma y expresión de SMS. A, Porcentaje de pacientes vivos a lo largo del tiempo (meses) tras el diagnóstico de glioma en base a la expresión de SMS1 y SMS2. B y C, Supervivencia a 2 años y 5 años en pacientes con glioma en base a la expresión de SMS1 y SMS2. Una elevada expresión de SMS1 se asocia con una mejora significativa en la supervivencia de pacientes con gliomas. El LAM561 es un activador de la expresión de SMS1.
En los estudios clínicos MIN-001-1203 y MIN-002-1801, el LAM561 ha demostrado su actividad frente a varios tipos de tumores y su seguridad, tanto en monoterapia como en combinación con otros productos terapéuticos. En varios tipos de cáncer, más de la mitad de los pacientes que han sido tratados durante dos meses o más con LAM561 han obtenido beneficio terapéutico.
Figura 5. Efecto del LAM561 en el progreso de gliomas. El tratamiento con LAM561 (monoterapia) dio lugar a la estabilización de los tumores o a la reducción del tamaño de los glioblastomas (barras en marrón o verde) en pacientes refractarios (que no respondía a otros tratamientos) que ya habían sido sometidos a una o varias líneas de tratamiento.
La Figura 5 muestra la respuesta al tratamiento con LAM561 en pacientes que ya no respondían a terapias antitumorales y con tumores avanzados muy agresivos. El porcentaje global de pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente un 40%, aunque en aquellos pacientes que tomaron 2 o más ciclos de 21 días de LAM561 (2 meses de tratamiento), la respuesta superó el 60% en algunos grupos de pacientes. Una respuesta terapéutica se pudo observar también en pacientes con otros tipos de cáncer.
Figura 6. Remisión de glioblastoma por tratamiento con LAM561. Las imágenes corresponden a resonancias (MRI, planos horizontales arriba y planos sagitales abajo) de un paciente al inicio (izquierda) y final (derecha) del tratamiento, así como a situaciones intermedias. La zona en blanco dentro del círculo rojo corresponde al tumor. Al principio, el volumen de células nuevas que aparecen por el cáncer causa la reducción del espacio del ventrículo, zona con líquido cefalorraquídeo del cerebro (negro). Al final del tratamiento, el volumen de esa zona se ha recuperado (derecha). Los tumores cerebrales causan la muerte de los pacientes por la presión que causa la masa tumoral sobre el tejido sano.
La Figura 6 muestra un ejemplo de reversión (desaparición) de un glioblastoma en un paciente tratado únicamente con LAM561. En la figura, el glioblastoma es la mancha blanca que se ve en las resonancias. Los resultados de este estudio clínico (MIN-001-1203) fueron seleccionados en el congreso ASCO-2015 para un panel de discusión y se presentaron en este congreso durante los años 2015 a 2017. Recientemente, se ha enviado el artículo para su publicación en una revista especializada.
En términos de seguridad, en los 2 ensayos clínicos finalizados hasta la fecha, el LAM561 administrado solo o en combinación con la radio-quimioterapia estándar, no se han encontrado toxicidades relevantes relacionadas con el fármaco (aparte de los efectos gastrointestinales reversibles previstos a dosis muy altas)
En la actualidad, el LAM561 está cerca de terminar la parte del estudio clínico que le permitirá solicitar en 2023 la aprobación para su comercialización, con ventas esperadas de entre 1.000 y 5.000 millones de € para glioblastoma, primero, y otros tipos de cáncer, posteriormente. En este sentido, tanto la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) como la Administración para Alimentos y Fármacos de EE.UU. (Food and Drug Administration, FDA) han designado al LAM561 como medicamento huérfano para el tratamiento del glioma. Esta designación, basada en el probable beneficio que este medicamento puede traer a los pacientes con glioma/glioblastoma, es una autopista para la aprobación, ya que supone subvenciones y ayudas importantes, así como el acortamiento en los requisitos y trámites para aprobar el medicamento. Finalmente, se va a solicitar a la FDA la designación de Fast Track para el LAM561, con todo el beneficio económico que ello supone (asignación de Priority Review Vouchers).
Un medicamento es muy activo frente a una enfermedad y carece de efectos adversos cuando es muy específico. Por ello, se puede asegurar que el LAM561 es un medicamento muy específico que afecta a las células tumorales sin dañar las células normales. El LAM561 es esa silver bullet (bala de plata) que han perseguido muchos investigadores en la lucha contra el cancer.
La potencia y la baja toxicidad del LAM561 ha dado lugar a que un grupo de médicos de Harvard, en colaboración con la prestigiosa Fundación Dana-Farber de Boston, hayan seleccionado este compuesto para un estudio clínico en niños con tumores cerebrales. En estos momentos, la Fundación Dana-Farber colabora, junto al hospital de Hackensack, con Laminar Pharma para investigar la eficacia del LAM561 contra cánceres pediátricos.
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- The repression of E2F-1 is critical for the activity of LAM561A1 against cancer. Martinez et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Jul. 2005
LAM182 para el tratamiento de cáncer
Laminar ha licenciado el LAM182, que ha demostrado su actividad frente a cáncer de pulmón y endometrio en estudios clínicos en humanos (Fase Clínica 2). Además, se está investigando su eficacia frente a cáncer de páncreas, tanto en EE.UU. como en Europa. Los resultados de los estudios clínicos realizados hasta la fecha son muy prometedores y se espera que este producto salga al mercado en unos años. Al igual que el LAM561, el LAM182 aúna una elevada potencia antitumoral y seguridad farmacológica que indican que es un producto muy específico y una promesa en el tratamiento contra el cáncer. Las ventas esperadas para este producto están en torno a los 5.000 millones de €.
Ver publicaciones en esta área en el “Deck” de Laminar publicado en esta web por Capital Cell.
LAM181 para el tratamiento de dolor neuropático
El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico que afecta a una elevada parte de la población en un momento u otro de su vida. Más del 2% de las personas padecen dolor neuropático. En la actualidad se calcula que hay más de 100 millones de pacientes con dolor neuropático. Este tipo de dolor no responde a tratamiento convencionales e incluso los opiáceos se muestran incapaces de mitigar este tipo de dolor en muchos casos. El LAM181 ya ha sido investigado en humanos (estudio clínico de fase 2) en el que se ha comprobado la actividad farmacológica. La potencia terapéutica, de nuevo, se une a la ausencia de toxicidad a dosis terapéuticas. Este medicamento, con un potencial de ventas mundiales superior a 2.000 millones de € anuales, no solo mejorará la calidad de vida de muchos pacientes, sino que también permitirá prescindir de ciertos medicamentos con efectos adversos relevantes y un potencial de adicción elevado, como los opiáceos.
Ver publicaciones en esta área en el “Deck” de Laminar publicado en esta web por Capital Cell.
LAMAC2 para el tratamiento de enfermedades infecciosas
Muchos microorganismos infecciosos tienen membranas que protegen su material genético interno. En el caso de varios tipos de virus humanos, esta membrana debe de fusionarse con la membrana de las células humanas para poder infectar una célula, multiplicarse y romper (matar) la célula humana para infectar otras células. El LAMAC2 interfiere con este proceso, impidiendo la fusión de la membrana del virus con la membrana humana y, por ello, la infección y propagación del patógeno. En la actualidad, Laminar tiene un estudio clínico en humanos aprobado para su inicio.
LAM226 en la enfermedad de Alzheimer
En la actualidad, el LAM226 ha demostrado su eficacia frente a enfermedades neurodegenerativas en modelos animales de alzhéimer humano y enfermedad de Parkinson. Esto ha motivado que Laminar comience el desarrollo farmacéutico de este compuesto prometedor. En estos momentos, el LAM226 está completando el programa de toxicología preclínica y se espera iniciar los estudios clínicos con este compuesto el año que viene.
LAM226 es un ácido graso natural modificado (derivado del DHA) con una incorporación muy específica a las neuronas debido a los transportadores de ácidos grasos omega-3 presentes en las membranas neuronales. LAM226 es un potente inhibidor de la fosforilación de Tau de manera dependiente de la dosis (tanto in vitro como in vivo) determinado en células SH-SY5Y diferenciadas y en muestras cerebrales de ratones transgénicos 5xFAD (con enfermedad de Alzheimer familiar).
El tratamiento de ratones 5xFAD con LAM226 (15 mg/kg diarios durante 3 meses) demostró una recuperación de las capacidades cognitivas, determinada por un ejercicio de laberinto radial asistido por ordenador. Este efecto positivo en el comportamiento se correlacionó con la recuperación de biomarcadores cerebrales sanos y la restauración de la expresión de proteínas sinápticas (sinaptofisina y SNAP25) en el hipocampo.
Figura 7. Eficacia del LAM226 contra un modelo de alzhéimer humano. Las imágenes corresponden a resonancias Vista superior de un ejercicio en el laberinto radial con ratones sanos (izda., con alzhéimer humano (centro) y con alzhéimer humano pero tratados con LAM226 (dcha.). Cuatro de los ocho brazos del laberinto tienen comida y los animales aprenden a utilizar referencias visuales para cometer pocos errores a la hora de encontrar pienso. Los animales con alzhéimer cometen aproximadamente el doble de errores y tardan el doble de tiempo en realizar el ejercicio. El tratamiento con LAM226 hace que los animales enfermos muestren los mismos valores cognitivos que los animales sanos: cometen aproximadamente la mitad de errores y tardan la mitad de tiempo que los animales enfermos sin tratamiento.
De manera concordante con estos efectos, se observó una pérdida de la carga amiloide total del cerebro. Además, estudios in vitro demostraron la capacidad de LAM226 para restaurar la viabilidad de las células SH-SY5Y en cultivo celular tras inducir el daño con péptidos Aβ amiloides junto con aumentos significativos de marcadores de autofagia protectora.
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- 2-Hydroxy-Docosahexaenoic acid is converted into heneicosapentaenoic acid via-a-oxidation: implications for Alzheimer’s disease and therapy. Parets et al, Frontiers in Cell and Develpmental Biology 8, 164. March 2020.
- Beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids administration in a partial lesion model of Parkinson’s disease: The role of glia and NRf2 regulation. Hernando et al. Neurobiology of Disease 121, 253. Oct 2018.
- The hydroxylated form of docosahexaenoic acid (DHA-H) modifies the brain lipid composition in a model of Alzheimer’s disease, improving behavioral motor function and survival. Mohaibes RJ et al. Biochim Biophys Acta. 2017 Sep;1859(9 Pt B):1596-1603.
- Brain Lipids in the Pathophysiology and Treatment of Alzheimer’s Disease. Torres M et al. Update on Dementia, Dr. Davide Moretti (Ed.), InTech, 2016. DOI: 10.5772/64757.
- The unfolded protein response in the therapeutic effect of hydroxy-DHA against Alzheimer’s disease. Torres M. et al. Apoptosis. 2015 May;20(5):712-24.
- Membrane lipid modifications and therapeutic effects mediated by hydroxydocosahexaenoic acid on Alzheimers disease. Torres et al. Biochim Biophys Acta. Jun. 2014.
- Cognitive recovery and restoration of cell proliferation in the dentate gyrus in the 5XFAD
transgenic mice model of Alzheimer’s disease following 2-hydroxy-DHA treatment. Fiol-deRoque et al. Gerontology. Oct. 2013
LAM204A1 en inflamación
LAM204A1 es un derivado de ácidos grasos poliinsaturados que produce un notable efecto antiinflamatorio en un modelo animal de ratón estimulado con LAMS que actúa a través de COX1 y COX2. Su eficacia es similar a la de los compuestos esteroides, aunque su estructura no esteroidea sugiere una toxicidad menor, aspecto que ha sido inicialmente evaluado en estudios preliminares en peces cebra, moscas y ratones.
LAM204A1 inhibe tanto a la COX-1 como a la COX-2, aunque sólo induce la degradación de la COX-2, la isoforma inducible implicada en la respuesta inflamatoria, de manera asociada al proteosoma. Actualmente se está colaborando con un grupo de investigación externo (en la Universidad de León, España) para explorar el efecto potencial del LAM2014A1 en un modelo animal de lesión isquémica tras un accidente cerebrovascular.
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- Neuroprotective effect of 2-hydroxy arachidonic acid in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion. Ugidos et al. Biochim Biophys Acta. 2017 Sep;1859(9 Pt B):1648-1656.
- A role for lipids as agents to alleviate stroke damage: the neuroprotective effect of 2- hydroxy arachidonic acid. Ugidos et al. Neural Regen Res. 2017 Aug;12(8):1273-1275.doi: 10.4103
- 2-Hydroxy Arachidonic Acid: A New Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug. Lopez et al. PLOS ONE, Aug. 2013
Nuevos desarrollos basados en la tecnología MLT
Laminar Pharma investiga actualmente las aplicaciones terapéuticas de nuevos compuestos basados en nuestro innovador enfoque de meliterapia. Algunos productos están destinados al tratamiento del cáncer, otros productos se dirigen a enfermedades raras o pediátricas, metabólicas, infecciosas, etc. La meliterapia permite el diseño racional de medicamentos seguros y potentes contra una amplia gama de enfermedades. Estos proyectos, que actualmente consumen muy pocos recursos de Laminar, pero son las bases del sólido futuro de la empresa.
Nuestros expertos dicen
Equipo muy prometedor con expertos en todas las áreas del desarrollo de fármacos.
Andreas Mezger
Clinical Trial Manager, Amgen
Hay muchos grupos de investigación desarrollando nuevos tratamientos para glioma (yo mismo estuve en uno de ellos), pero Laminar Pharma les lleva una ventaja considerable.
Carles Monterrubio
Venture Fellow / Tech Transfer @ MIT
Laminar Pharma ha obtenido resultados de eficacia sólidos y muy prometedores tanto en ensayos preclínicos como clínicos, especialmente para el tratamiento de Glioma.
Ilda Theka
Investigadora Biomédica