La terapia contra el cáncer se vuelve viral

Para qué negarlo: virus y bacterias han tenido tradicionalmente una reputación bastante mala en medicina, y son temidos hasta por los (y las) más valientes. Pero con el descubrimiento del microbioma intestinal (y el de la piel, y el vaginal…), con sus billones de organismos microscópicos, el mundo médico está aceptando, sin prisa pero sin pausa, que no solo vamos a tener que aprender a vivir con estas pequeñas criaturas (y de hecho lo hemos hecho durante siglos), sino que muchos de ellos no son tan malos después de todo.

Los medicamentos basados en la microbiota se utilizan ahora para combatir de todo, desde enfermedades metabólicas hasta infecciosas o inflamatorias. Aún así, mientras que bacterias o incluso hongos comienzan a verse bajo una luz más positiva (o al menos neutral), la reputación de los virus sigue siendo pésima. En el caso específico del cáncer, todos hemos oído hablar de los llamados virus oncogénicos (virus que causan cáncer), implicados en alrededor del 10% de todos los cánceres.

Pero, ¿sabías que algunos virus pueden usarse para combatir el cáncer? Estos llamados virus oncolíticos son una clase de agentes terapéuticos que se dirigen selectivamente a las células cancerosas y las matan sin afectar los tejidos normales, y son mucho más antiguos de lo que uno cree…

La historia de los virus oncolíticos

Observaciones anecdóticas

La idea de un virus que ayuda a curar el cáncer se remonta a principios del siglo XX, con una publicación de 1904 de George Dock titulada “La influencia de las enfermedades complicadas sobre la leucemia”. La publicación documentó observaciones anecdóticas de remisiones de cáncer en pacientes que desarrollaron infecciones virales naturales, como el sarampión o la influenza, y examinó el efecto de estas “condiciones complicadas” en los glóbulos rojos y otros marcadores cualitativos de la enfermedad.

En las décadas siguientes, surgieron estudios de casos similares para otras infecciones virales adquiridas de forma natural (como la hepatitis y la fiebre glandular), más frecuentes en pacientes jóvenes de leucemia o linfoma. Sin embargo, aunque estos casos sugerían claramente que ciertos virus pueden destruir selectivamente las células cancerosas en las circunstancias adecuadas, las remisiones fueron generalmente incompletas y de corta duración.

Los inicios de la investigación clínica

No fue hasta medio siglo después que los ensayos clínicos comenzaron en serio, y la hepatitis fue el primer virus en probarse abiertamente como posible anticancerígeno. Tras la remisión espontánea de dos pacientes con linfoma de Hodgkin en 1949, se inició un ensayo clínico en el que participaron 22 pacientes de Hodgkin; se les administraron sueros o extractos de tejidos que contenían cepas salvajes del virus de la hepatitis (los estándares de seguridad no eran lo que son hoy, al parecer). A pesar de la muerte del primer paciente (nuevamente, esos estándares de seguridad…), el ensayo se amplió a otros 21 pacientes; siete pacientes experimentaron mejoras, pero los resultados se vieron algo contaminados por 13 sujetos que desarrollaron hepatitis y un número no identificado de muertes por la enfermedad (la hepatitis, no el linfoma).

Otra remisión espontánea, esta vez de un paciente con leucemia monocítica infectado de forma natural por el virus Epstein-Barr, inspiró un ensayo clínico para probar el suero de fiebre glandular para el tratamiento de la leucemia aguda. Afortunadamente, ninguno de los cinco pacientes tratados murió esta vez, y los efectos secundarios fueron menores y de corta duración, mientras que tres entraron brevemente en remisión.

Los tiempos del Salvaje Oeste

Estos ensayos iniciales fueron seguidos por un verdadero “Wild West”, con numerosos ensayos en animales y en humanos realizados con virus que no inspiraban ninguna confianza, incluidos los responsables de la fiebre del Nilo Occidental, Uganda, el dengue y la fiebre amarilla (elegidos, como no, porque eran bastante comunes en ese momento). Sin embargo, algunos casos inoportunos de encefalitis grave combinados con la falta de eficacia hicieron que los investigadores recurrieran a adenovirus, virus del herpes, picornavirus y virus de la viruela.

Los adenovirus, en particular, se mostraron prometedores en los ensayos preclínicos, y los estudios preliminares de seguridad no dieron mayores problemas (nadie murió ni desarrolló inflamación cerebral). Los ensayos clínicos en cáncer de cuello uterino arrojaron resultados notablemente positivos, pero esta vez el obstáculo fue la reacción natural del cuerpo al virus: la erradicación de la infección por parte del sistema inmunológico del huésped eliminó el efecto anticancerígeno, al tiempo que los hizo inmunes a un segundo tratamiento con el mismo virus.

Después de una breve prueba con picornavirus, la atención se centró en las paperas, para las cuales se experimentó con una variedad de métodos de administración, desde la intravenosa y oral hasta la vía rectal o la inhalación, y con distintas fuentes de virus, desde saliva de pacientes hasta cultivos de células renales embrionarias de monos o humanos infectados. A pesar de estas desagradables prácticas, que hoy en día estarían mal vistas, un ensayo japonés que trató 18 tipos diferentes de tumores con el virus de las paperas no atenuado informó de una toxicidad mínima, y alrededor del 40% de los pacientes experimentaron reducciones tumorales de entre el 50 y el 100%.

El interés se apaga

Sin embargo, sin una hoja de ruta clara para superar los abundantes problemas de seguridad, especificidad, durabilidad, eficacia y regulación (intenta convencer a un organismo regulador para que apruebe un medicamento que consiste en tejido de mono infectado con virus vivo de las paperas), la explosión inicial de actividad en viroterapia oncolítica (el tratamiento del cáncer con virus) disminuyó en las décadas de 1970 y 1980. No fue hasta finales de la década de 1990 que este campo empezó a renacer, gracias a los enormes progresos en biología molecular e ingeniería genética.

La viroterapia oncolítica se encuentra con el siglo XXI

Explorando virus animales

Una estrategia para superar los problemas de virulencia, así como los de eliminación inmediata del virus por efecto de la inmunidad adquirida, fue probar la actividad oncolítica de virus animales. Se hizo un estudio inicial de cribado de alto rendimiento para identificar seis candidatos potenciales, dos de los cuales (ambos de herpesvirus no humanos) demostraron ser activos contra los tumores humanos. Si bien se logró cierto éxito en estudios con animales, el temor de que los patógenos no humanos evolucionasen hasta hacerse infecciosos y transmisibles en humanos ha detenido cualquier progreso significativo en este campo y, con algunas excepciones notables, como el virus de la estomatitis vesicular en el ganado, actualmente casi no hay estudios con virus animales como agentes oncolíticos.

Progreso, al fin

Otra estrategia para superar estos problemas era modificar los virus naturales, lo que ha culminado en la aplicación de ingeniería genética a los virus para mejorar la selectividad tumoral y reducir la patogenicidad. De hecho, fueron los rápidos avances en biología molecular e ingeniería genética los que reavivaron el interés en el durmiente campo de la viroterapia oncolítica a finales del siglo XX y principios del XXI. Un desarrollo histórico se produjo en 1991, cuando un virus del herpes simple (VHS-1) modificado genéticamente para no dañar las células cerebrales humanas sanas mostró una replicación específica del tumor en líneas celulares de glioma. Esto proporcionó una prueba de concepto de que los virus podrían diseñarse racionalmente para atacar y destruir selectivamente las células cancerosas, allanando el camino para el desarrollo de virus oncolíticos como nuevas terapias contra el cáncer.

Hitos regulatorios

El primer virus oncolítico en lograr la aprobación regulatoria fue un picornavirus llamado Rigvir, aprobado para tratar el melanoma en Letonia en 2004, y una década después en Georgia (2015) y Armenia (2016). Sin embargo, nunca logró un uso generalizado y su aprobación letona se retiró en 2019 debido a preocupaciones sobre eficacia y control de calidad. El primer hito regulatorio importante ocurrió en 2005, cuando China aprobó Oncohorine (H101), un adenovirus oncolítico para el cáncer de cabeza y cuello. Una década más tarde, en 2015, la FDA y la EMA aprobaron el talimogén laherparepvec (T-VEC), un virus del herpes simple modificado diseñado para expresar el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), para el tratamiento del melanoma avanzado. Por último, otro virus del herpes simple modificado llamado Delytact fue aprobado en Japón para glioblastoma y otros tumores cerebrales malignos en 2021.

Investigación actual

Hoy en día, la mayoría de los virus oncolíticos en desarrollo clínico son derivados atenuados (debilitados) de patógenos humanos comunes, como el virus del sarampión, los reovirus y la vaccinia (el virus utilizado en la vacuna moderna contra la viruela), modificados genéticamente para superar la inmunidad antiviral y mejorar la seguridad, eficacia y especificidad antitumoral. La investigación actual se centra en su uso como tratamientos independientes o en combinación con terapias anticancerígenas existentes, incluida la radiación, la quimioterapia y las inmunoterapias, pero las nuevas vías de investigación que se están explorando sugieren que los virus oncolíticos podrían tener otro superpoder oculto.

El futuro de los virus en la investigación del cáncer

Nuevas direcciones para los virus oncolíticos

La aprobación en 2015 del T-VEC, el virus del herpes simple modificado diseñado para expresar GM-CSF, supuso un hito científico y regulatorio, ya que GM-CSF es una citoquina que estimula un ataque antitumoral sistémico por parte del sistema inmunológico, en lugar de simplemente matar las células cancerosas directamente. Esto marcó un cambio de tendencia en el campo, ya que los científicos comienzan a darse cuenta de que las capacidades de los virus oncolíticos van más allá de matar directamente las células cancerosas.

Los virus oncolíticos se pueden utilizar como vectores virales, virus modificados para transportar otras terapias contra el cáncer hasta los tumores e incluso modular el microambiente tumoral que protege las células cancerosas. Otros, como el ejemplo mencionado anteriormente, pueden diseñarse para provocar una respuesta inmune más amplia al cáncer, atacándolo directamente y reclutando células inmunes para unirse a la lucha al mismo tiempo. Este cruce entre viroterapia oncolítica e inmunoterapia se ha denominado inmunoterapia oncolítica y se está convirtiendo rápidamente en la mejor opción para el tratamiento del cáncer.

Un estudio prometedor

Un ejemplo de esta nueva tendencia en inmunoterapia oncolítica es un virus oncolítico desarrollado por CG Oncology, una empresa de California, que actualmente se encuentra en ensayos de fase III para cáncer de vejiga (NMIBC). El adenovirus diseñado tiene dos modificaciones que fortalecen tanto el mecanismo tradicional (mata las células cancerosas de manera selectiva), como el nuevo mecanismo de estimulación inmunológica, utilizando la misma citoquina GM-CSF presente en el T-VEC terapéutico aprobado.

El ensayo, que comenzó en 2023, tendrá una duración de tres años, pero los resultados preliminares son prometedores. Los tumores ya eran indetectables en uno o más de los controles trimestrales del 76% de los pacientes, y los tumores desaparecieron durante al menos 6 meses en el 74% de ellos. Un ensayo de fase II del mismo virus en combinación con el conocido fármaco de inmunoterapia pembrolizumab, eliminó los tumores de vejiga en tres veces más pacientes que el pembrolizumab solo. Si no hay contratiempos inesperados, este puede ser un claro candidato para convertirse en el segundo virus oncolítico que se aprueba en los Estados Unidos y solo el quinto a nivel mundial.

Virus de plantas

Y luego están los virus de las plantas, otra vía que se está explorando para superar los problemas de infección y transmisión que complican el uso de virus humanos. Un estudio reciente ha destacado el trabajo llevado a cabo por grupo de investigadores de California sobre el potencial anticancerígeno del virus del mosaico del caupí (CPMV).

Lo que hace que el CPMV sea tan interesante es, en primer lugar, que parece ser único entre los virus de plantas en su capacidad para combatir el cáncer y, en segundo lugar, que estimula a las células inmunitarias para que ataquen, sin infectar ni matar ninguna célula de mamífero, lo que lo distingue de los virus oncolíticos tradicionales. Como tal, técnicamente ni siquiera es un virus oncolítico, sino más bien una inmunoterapia mediada por virus.

El CMPV estimula tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo, reclutando células inmunitarias innatas como neutrófilos, macrófagos y células asesinas naturales para destruir el tumor, mientras que al mismo tiempo activa las células B y T que proporcionan al huésped una memoria antitumoral duradera. Esto significa que, cuando se inyecta en tumores, el CPMV no solo reduce el tamaño del tumor objetivo, sino que también conduce a la destrucción de tumores en otras partes del cuerpo, un resultado confirmado por estudios preclínicos en ratones.

Lo hacen activando interferones de tipo I, II y III, proteínas de señalización con conocidas propiedades antitumorales. Curiosamente, otro virus vegetal similar que también se probó causó una respuesta inflamatoria al activar tres interleucinas diferentes, otro tipo de proteína de señalización, pero no mostró ninguna actividad antitumoral.

Pero lo mejor de todo puede ser el hecho de que el CPMV no requiere un proceso de fabricación costoso y complejo. Podemos hacer que las plantas hagan el trabajo por nosotros, con poco más que tierra, agua y luz solar.

¿Un futuro brillante para los virus?

Sea un virus humano modificado genéticamente, un virus animal que puede convertirse en seguro para el uso humano, o un virus vegetal incapaz de infectar a seres humanos, el futuro de la terapia contra el cáncer puede estar a punto de hacerse viral. Ah, por cierto, y no son solo los virus los que pueden ser oncolíticos; hay una serie de bacterias que también muestran actividad antitumoral. Pero esa es una historia para otro día…