La grasa en el punto de mira

Ahora que el verano por fin asoma en España, tras una primavera pasada por agua, y la ‘Operación Bikini’ está en pleno auge, no sorprende que varios avances en la investigación sobre la obesidad estén acaparando titulares últimamente.

Desde la batalla definitiva entre los gigantes de la pérdida de peso, Wegovy y Zepbound, hasta el descubrimiento de una proteína milagrosa llamada Mitch y una fibra que colabora con nuestras bacterias para activar la quema de grasa, el futuro de la ‘Operación Bikini’ pinta prometedor.

La batalla de los titanes del GLP-1

A estas alturas, pocos deben de quedar sin haber oído hablar de Ozempic y Mounjaro, los tratamientos para la diabetes que, rebautizados como Wegovy y Zepbound, se han convertido en los fármacos milagro para perder peso, revolucionando el mercado y generando enormes beneficios para sus inversores.

Los principios activos, semaglutida (Ozempic/Wegovy) y tirzepatida (Mounjaro/Zepbound), son lo que se conoce como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Funcionan uniéndose a los mismos receptores que la hormona natural GLP-1, imitando sus efectos: reducen los niveles de azúcar en sangre, ralentizan el vaciado del estómago y disminuyen el apetito.

La semaglutida fue aprobada como medicamento para la pérdida de peso bajo el nombre de Wegovy en 2021, lo que le dio una ligera ventaja frente a la tirzepatida, que no obtuvo la aprobación como Zepbound hasta 2023. Desde entonces, la batalla por la supremacía no ha cesado, y podría haberse resuelto recientemente gracias a un estudio clínico de fase 3b que comparó directamente ambos fármacos.

En el estudio, 751 adultos con obesidad (pero sin diabetes tipo 2) recibieron inyecciones semanales de la dosis máxima tolerada de tirzepatida o semaglutida durante 72 semanas. Al final del periodo, hubo un claro ganador: la tirzepatida, que logró una pérdida de peso media del 20,2 %, frente al 13,7 % alcanzado por el grupo tratado con semaglutida.

Según el investigador principal del ensayo, el mejor resultado de la tirzepatida se debería probablemente a su doble mecanismo de acción. Además de actuar como agonista del receptor GLP-1, también activa un segundo receptor, el del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que también interviene en la secreción de insulina y en el proceso digestivo.

Aunque esta ha sido la primera comparación directa entre ambos medicamentos en un entorno clínico controlado, los resultados no sorprenden del todo: confirman los datos obtenidos en ensayos previos realizados por separado y coinciden con la evidencia del mundo real recopilada hasta ahora.

Fibra que activa la quema de grasa

Mientras tanto, en Japón, un equipo de investigadores ha encontrado una manera diferente de aumentar la quema de grasa sin perder masa muscular, uno de los principales retos que aún enfrentan las terapias con GLP-1. En lugar de enfocarse en el metabolismo o la ingesta de alimentos del paciente, como hacen la mayoría de las estrategias para perder peso, optaron por un enfoque innovador: limitar la disponibilidad de nutrientes regulando la microbiota intestinal.

Hoy en día, la importancia de las bacterias intestinales para la salud general está ampliamente reconocida, especialmente en el desarrollo y la progresión de la obesidad y enfermedades relacionadas, como la diabetes tipo 2. Estas bacterias trabajan en sinergia con nuestro organismo, extrayendo nutrientes y energía de los alimentos que consumimos, pero en las personas con obesidad ese equilibrio delicado suele estar alterado.

El equipo japonés añadió otro ingrediente a la fórmula: celulosa acetilada (AceCel). Al combinarse con un tipo específico de bacterias intestinales llamadas Bacteroides, AceCel logró eliminar el exceso de azúcares en el intestino y activar la quema de grasa en el cuerpo.

AceCel se inspira en el acetato, un compuesto natural que se produce en el intestino grueso cuando la fibra dietética se fermenta y que estimula el metabolismo al liberarse en el torrente sanguíneo. Como las dietas modernas suelen ser bajas en fibra, el equipo buscó llevar el acetato directamente al lugar donde se necesita, sin depender de la alimentación, combinándolo con celulosa para crear el suplemento AceCel.

Al probar AceCel en ratones, se observó que promovía la pérdida de peso sin afectar la masa muscular, gracias a que su metabolismo se reorientaba hacia la quema de grasa en lugar de carbohidratos, incluso en reposo. Lo más interesante es que AceCel solo funcionó cuando estaban presentes las bacterias Bacteroides, demostrando una acción sinérgica entre ambos.

Investigaciones posteriores mostraron que la combinación de Bacteroides y AceCel aumentaba la fermentación de carbohidratos en el intestino, reduciendo la disponibilidad de azúcares como fuente de energía y obligando al cuerpo a usar la grasa como alternativa. De hecho, AceCel imita los efectos del ejercicio, la dieta cetogénica o el ayuno prolongado sobre el metabolismo, pero sin que se requiera ningún esfuerzo.

Silenciando a Mitch

Y luego está el homólogo 2 del transportador mitocondrial (MTCH2), o ‘Mitch’ para los amigos: una proteína clave en las células musculares que regula desde la apoptosis (muerte celular) hasta la dinámica mitocondrial y el metabolismo.

Estudios previos ya habían demostrado que eliminar el gen de Mitch en ratones los convertía en superatletas: promovía el desarrollo de fibras musculares, mejoraba la resistencia y aceleraba el metabolismo, haciéndolos casi inmunes a la obesidad.

Ahora, ese mismo equipo ha dado un paso más: han demostrado que silenciar la expresión de Mitch también aumenta la quema de grasas y carbohidratos en humanos, además de inhibir la formación de nuevas células grasas.

La clave de estos cambios metabólicos está en cómo Mitch afecta a las mitocondrias. Normalmente, las mitocondrias forman redes fusionadas dentro de las células para mejorar la eficiencia en la producción de energía. Mitch rompe estas redes, haciendo que las mitocondrias trabajen por separado, lo que disminuye su eficiencia.

Aunque parezca contradictorio, cuando el objetivo es perder peso, reducir la eficiencia energética resulta beneficioso, ya que obliga al cuerpo a consumir más combustible y a buscar nuevas formas de generar energía. Como la grasa es una fuente de energía más eficiente que la glucosa, este estímulo lleva al cuerpo a quemar más grasa. ¡Vamos, Mitch!

Y más cerca de casa

Todo esto es muy interesante, pero hablando de avances prometedores contra la obesidad, no podemos olvidar a la empresa francesa EKTAH, que cerró con éxito una ronda de financiación con Capital Cell en diciembre del año pasado para impulsar su tratamiento contra esta enfermedad.

Los agonistas de receptores de EKTAH reactivan y regulan los receptores de grasa en la lengua, que suelen estar desregulados en personas con obesidad, afectando tanto el apetito como el sentido del gusto. Pero eso no es todo: su principal fármaco candidato estimula la liberación de tres péptidos intestinales naturales (incluido el GLP-1) en niveles superiores a los de los agonistas actuales del receptor GLP-1, y ha demostrado reducir la ingesta de alimentos en ratones obesos hasta en un 40%, sin efectos secundarios ni pérdida de masa muscular. En resumen, es como Wegovy y Zepbound… pero mejorado y sin efectos adversos. Así que, si hay alguien con potencial para derrotar la obesidad de una vez por todas, yo (literalmente) apostaría por EKTAH.