À la recherche d'un traitement pour la maladie de Huntington

"Vous avez la maladie de Huntington..."

Peu de diagnostics ont un poids psychologique aussi important que la maladie de Huntington (MH), une maladie héréditaire et incurable qui provoque la destruction progressive et la mort des neurones dans certaines structures profondes du cerveau.

La raison pour laquelle le diagnostic de la maladie de Huntington est si dévastateur est que les régions cérébrales touchées sont responsables d'une grande partie de ce qui fait de nous des êtres humains et de ce qui rend la vie supportable : des fonctions mentales telles que l'apprentissage, la mémoire, la motivation, l'émotion, le contrôle exécutif et inhibiteur, aux fonctions corporelles telles que le contrôle moteur, l'articulation de la parole et le langage.

En fait, l'impact psychologique du diagnostic et de la maladie est si important que l'on estime que le taux de suicide chez les patients atteints de MH dépasse 10 %, soit 7 à 12 fois plus que dans la population générale et significativement plus que pour toute autre maladie neurodégénérative.

Cependant, les résultats des essais cliniques d'une nouvelle thérapie génique apportent une lueur d'espoir aux malades. C'est la première fois qu'une thérapie parvient à ralentir la progression de la maladie au point de permettre aux patients de vivre pleinement jusqu'à un âge avancé. Mais avant de nous emballer, commençons par le commencement : ce qu'est exactement la maladie de Huntington et ce qu'elle fait.

Qu'est-ce que la maladie de Huntington ?

Maladie de Huntington (MH en Français, HD en anglais) est causée par une mutation du gène HTT, responsable de la production d'une protéine appelée huntingtine.. Le gène HTT est dominant, ce qui signifie que si un seul des parents est porteur, l'enfant peut hériter de la mutation. Chaque enfant d'un porteur du gène a donc 50 % de chances de développer la maladie.

La mutation est un excès de répétitions d'une séquence d'ADN particulière, à savoir la cytosine, l'adénine et la guanine (CAG). Un nombre de répétitions CAG de 26 ou moins est considéré comme normal, tandis qu'un nombre de 40 ou plus signifie qu'une personne développera presque certainement la MH. Les personnes dont le nombre de répétitions est intermédiaire peuvent ne présenter aucun symptôme, mais transmettre la maladie aux générations futures.

La maladie de Huntington nous rappelle brutalement le pouvoir de nos gènes : quelques répétitions CAG supplémentaires et la protéine mutante qu'elles génèrent suffisent à modifier profondément le corps et l'esprit. Les symptômes apparaissent généralement à l'âge moyen, entre 30 et 40 ans, et l'espérance de vie moyenne à partir de ce moment-là est d'environ 20 ans.

La première chose qui est affectée est le mouvement volontaire. Les patients développent progressivement des mouvements incontrôlables (appelés chorée) ou des postures corporelles anormales et figées (dystonie). Dans d'autres cas, une raideur (akinésie) apparaît, mais dans les deux cas, le patient finit par se déplacer en fauteuil roulant. Les fonctions motrices telles que la parole, la déglutition, l'alimentation et la communication peuvent également être affectées.

Les changements cognitifs et comportementaux sont peut-être encore plus graves. La maladie altère les fonctions cérébrales supérieures telles que l'attention, le jugement, la prise de décision et la résolution de problèmes, tandis que le patient peut connaître des changements de personnalité (irritabilité, agressivité, apathie ou désinhibition), voire, dans les cas extrêmes, une psychose.

Dans l'ensemble, les effets sont dévastateurs tant pour le patient que pour ses proches. La question est donc de savoir ce que l'on peut faire pour y remédier.

Quelles sont les options thérapeutiques actuelles ?

Il n'existe actuellement aucun traitement capable d'arrêter ou d'inverser la MH. Tout ce que l'on peut faire, c'est atténuer les symptômes les plus courants. La chorée, par exemple, peut être traitée avec de la tétrabénazine ou de la deutétrabénazine, tandis qu'en cas de symptômes comportementaux graves, tels que des hallucinations, des délires ou des accès de violence, des antipsychotiques sont prescrits.

Malheureusement, certains antipsychotiques peuvent aggraver les symptômes physiques, tandis que les médicaments anti-chorée, qui agissent sur les niveaux de neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine, peuvent provoquer des symptômes psychologiques tels que la dépression ou l'apathie. Bref, les solutions actuelles sont loin d'être idéales.

Sachant que la MH touche environ 75 000 personnes rien qu'aux États-Unis, en Europe et au Royaume-Uni, l'absence de traitements efficaces fait de cette maladie l'un des plus grands besoins médicaux non satisfaits parmi les maladies rares.

Un espoir à l'horizon

C'est là qu'intervient AMT-130, la thérapie génique expérimentale à vecteur AAV. développé par uniQurele premier médicament susceptible de ralentir l'évolution de la maladie et de donner un réel espoir aux patients. Mais de quoi s'agit-il exactement et comment fonctionne-t-il ?

Les virus adéno-associés (AAV) sont des virus à ADN simple brin capables d'infecter les tissus humains. Ce qui les rend si utiles en biotechnologie médicale, c'est qu'ils ne provoquent pas de maladie et ne peuvent pas se répliquer seuls, ce qui en fait des véhicules idéaux pour les thérapies géniques.

Les thérapies géniques basées sur les AAV utilisent des versions modifiées des AAV, dans lesquelles le matériel génétique du virus est retiré de sa capside (son "enveloppe") et remplacé par le gène thérapeutique. De cette manière, le virus devient un véhicule de transport capable de délivrer en toute sécurité le gène fonctionnel dans les cellules humaines cibles.

Dans le cas de l'AMT-130, la plateforme AAV est utilisée non pas pour introduire un nouveau gène, mais pour réduire au silence un gène existant. Le vecteur AAV5 porte un micro-ARN artificiel spécifiquement conçu pour supprimer l'expression du gène de la huntingtine, en utilisant la technologie miQURE™ de silençage génique propre à uniQure.

Le mécanisme est le suivant : les micro-ARN introduits se lient à l'ARNm naturel qui génère la protéine HTT mutante (mHTT), interceptant le "message" (l'ARNm) que le gène envoie à l'usine de protéines cellulaires. Cela bloque la production de la protéine nocive responsable de tous les symptômes débilitants.

Pour les neuroscientifiques, la région cérébrale cible est le striatum, qui comprend le noyau caudé et le putamen. Pour le commun des mortels, il suffit de savoir que ces structures cérébrales profondes sont responsables des fonctions exécutives et cognitives (noyau caudé), du contrôle moteur et de l'apprentissage (putamen), et qu'elles sont les premières touchées par la maladie.

Comment le médicament est-il administré si profondément dans le cerveau ? L'AMT-130 est administré via un microcathéter en trois perfusions ciblées dans différentes zones du noyau caudé et du putamen, et l'administration du médicament est surveillée par IRM. À partir des sites de perfusion initiaux, AMT-130 se diffuse dans le noyau caudé et le putamen avant de se répandre dans le reste du cerveau, y compris le cortex.

Et bien que la procédure soit délicate et puisse durer plus de 10 heures, la bonne nouvelle est qu'il s'agit d'une procédure unique, dont les effets à long terme sont attendus.

Des résultats cliniques prometteurs

C'est la théorie, mais comment cela se passe-t-il dans la pratique ? Les résultats d'un essai clinique de phase I/II en cours ont a dépassé les attentes des chercheurs eux-mêmesLes objectifs primaires et secondaires ont été atteints.

L'essai clinique a porté sur 29 patients qui ont reçu une dose faible ou élevée d'AMT-130. Les patients ont été évalués 36 mois après le traitement et les résultats ont été comparés à ceux d'un groupe de contrôle externe provenant de l'Institut de recherche sur les maladies infectieuses. Inscription - Studio HD une étude d'observation mondiale qui recueille des données auprès de personnes atteintes de la maladie de Huntington.

La comparaison a été effectuée à l'aide de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Huntington (UHDRS), qui évalue quatre aspects clés de la maladie : la fonction motrice, la fonction cognitive, les troubles du comportement et la capacité fonctionnelle, et a été utilisée pour déterminer le critère d'évaluation principal de l'étude.

Les résultats ? Les patients traités avec la dose élevée d'AMT-130 avaient des scores UHDRS de -0,38 par rapport au départ, contre -1,52 dans le groupe témoin, ce qui représente un ralentissement de 75 % de la progression de la maladie. Pour un autre indicateur (le critère d'évaluation secondaire), la capacité fonctionnelle totale (CFT), les résultats étaient légèrement inférieurs, avec un ralentissement de 60 % (-0,36 contre -0,88 dans le groupe témoin), mais toujours statistiquement significatifs.

Concrètement, cela signifie que la maladie évolue trois à quatre fois plus lentement chez les patients traités que chez les patients non traités, ce qui pourrait prolonger de plusieurs décennies l'espérance et la qualité de vie des personnes atteintes de la maladie de Huntington.

Un autre résultat notable est que les niveaux de la protéine de la chaîne légère du neurofilament dans le liquide céphalorachidien, un biomarqueur connu de la neurodégénérescence, étaient inférieurs de 8,2 % au début de l'essai, alors que l'on s'attendait à une augmentation d'un tiers au cours de la même période.

Un repère réglementaire

Bien entendu, aucun traitement n'arrive sur le marché sans un long parcours réglementaire, et l'AMT-130 s'est forgé un palmarès impressionnant à cet égard.

• Il a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA en octobre 2017 en tant que thérapie pour une maladie rare, ce qui lui confère une exclusivité potentielle sur le marché pendant une période pouvant aller jusqu'à sept ans après l'approbation.
• En janvier 2018, l'EMA lui a accordé la désignation de médicament orphelin (OMPD ), la première thérapie génique à base d'AAV pour la maladie de Huntington à recevoir cette désignation.
• La FDA lui a accordé la désignation Fast Track en avril 2019 en raison de l'important besoin médical non satisfait auquel il répond, ce qui permet d'accélérer l'examen et le développement.
• En juin 2024, la FDA a accordé la désignation de thérapie avancée en médecine régénérative (RMAT) en reconnaissance du potentiel de l'AMT-130 à répondre à l'énorme besoin médical non satisfait dans la maladie de Huntington en facilitant son développement accéléré.
• Enfin, en avril 2025, la FDA lui a accordé le statut de " Breakthrough Therapy" en raison de son potentiel d'amélioration substantielle des résultats pour les patients atteints de la maladie de Huntington.

Forte de cette liste impressionnante de succès réglementaires, uniQure prévoit de franchir la dernière étape au début de l'année prochaine : demander l'autorisation de mise sur le marché de produits biologiques (BLA) qui lui permettra d'introduire le médicament sur le marché.

Réflexion finale

Malgré les résultats prometteurs et l'environnement réglementaire favorable, la voie n'est pas complètement dégagée. La maladie de Huntington a fait l'objet de nombreuses recherches. De nombreuses tentatives infructueuses pour développer de nouveaux traitements, de grandes entreprises comme Bayer, Novartis et Roche ayant abandonné leurs programmes, parfois à des stades très avancés.

UniQure réussira-t-il là où d'autres ont échoué ? Cela reste à voir. Il existe d'autres approches prometteuses, notamment AtmosR une entreprise de notre propre portefeuille. Mais pour les personnes et les familles dont les vies ont été marquées à jamais par cette maladie dévastatrice, j'espère que ces initiatives réussiront.