En busca de una cura para el Huntington

“Tienes Huntington.”

Pocos diagnósticos tienen un peso psicológico tan profundo como el de la enfermedad de Huntington (EH), un trastorno hereditario e incurable que provoca la destrucción progresiva y finalmente la muerte de las neuronas en determinadas estructuras profundas del cerebro.

La razón por la que un diagnóstico de Huntington resulta tan devastador es que las regiones cerebrales afectadas son responsables de gran parte de lo que nos hace humanos y de lo que hace la vida soportable: desde funciones mentales como el aprendizaje, la memoria, la motivación, las emociones y el control ejecutivo e inhibitorio, hasta funciones corporales como el control motor, la articulación del habla y el lenguaje.

De hecho, el impacto psicológico tanto del diagnóstico como de la enfermedad es tan grande que se estima que la tasa de suicidio entre los pacientes con EH supera el 10%, entre 7 y 12 veces más alta que en la población general y significativamente por encima de la de cualquier otra enfermedad neurodegenerativa.

Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos de una nueva terapia génica están aportando un rayo de esperanza a los afectados. Es la primera vez que una terapia consigue frenar la progresión de la enfermedad hasta el punto de que los pacientes podrían llegar a vivir una vida plena hasta edades avanzadas. Pero antes de dejarnos llevar, conviene empezar por el principio: qué es exactamente el Huntington y qué hace.

¿Qué es la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington (EH) está causada por una mutación en el gen HTT, responsable de producir una proteína llamada huntingtina. El gen HTT es dominante, lo que significa que basta con que uno de los progenitores sea portador para que el hijo pueda heredar la mutación, de modo que cada hijo de un portador del gen tiene un 50% de probabilidades de desarrollar la enfermedad.

La mutación consiste en un exceso de repeticiones de una determinada secuencia del ADN, concretamente citosina, adenina y guanina (CAG). Un número de repeticiones CAG igual o inferior a 26 se considera normal, mientras que un número igual o superior a 40 implica que la persona desarrollará la EH casi con toda seguridad. Quienes presentan un número intermedio pueden no manifestar síntomas, pero aun así transmitir la enfermedad a futuras generaciones.

El Huntington es un recordatorio brutal del poder de nuestros genes: unas pocas repeticiones extra de CAG y la proteína mutante que generan bastan para alterar profundamente cuerpo y mente. Los síntomas suelen comenzar en la mediana edad, normalmente entre los 30 y los 40 años, y la esperanza de vida media desde ese momento ronda los 20 años.

Lo primero que se ve afectado es el movimiento voluntario. Los pacientes desarrollan de forma progresiva movimientos incontrolables (conocidos como corea) o posturas corporales anómalas y fijas (distonía). En otros casos aparece rigidez (acinesia), pero en cualquier caso el paciente acaba necesitando silla de ruedas. También pueden verse afectadas funciones motoras como el habla, la deglución, la alimentación o la comunicación.

Quizás aún más duros son los cambios cognitivos y de comportamiento. La enfermedad deteriora funciones cerebrales superiores como la atención, el juicio, la toma de decisiones y la resolución de problemas, mientras que el paciente puede experimentar cambios de personalidad (irritabilidad, agresividad, apatía o desinhibición), e incluso, en casos extremos, psicosis.

En conjunto, los efectos son devastadores tanto para el paciente como para sus seres queridos. La pregunta es, entonces, ¿qué se puede hacer al respecto?

¿Cuáles son las opciones de tratamiento actuales?

Actualmente no existen tratamientos capaces de detener o revertir la EH. Lo máximo que puede hacerse es aliviar los síntomas más comunes. La corea, por ejemplo, puede tratarse con tetrabenazina o deutetrabenazina, mientras que en los casos de síntomas conductuales graves, como alucinaciones, delirios o estallidos violentos, se recetan antipsicóticos.

Por desgracia, algunos antipsicóticos pueden empeorar los síntomas físicos, mientras que los fármacos contra la corea, que actúan sobre los niveles de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, pueden provocar síntomas psicológicos como depresión o apatía. En resumen, las soluciones actuales están lejos de ser ideales.

Teniendo en cuenta que la EH afecta a unas 75.000 personas solo entre Estados Unidos, Europa y el Reino Unido, la falta de tratamientos eficaces convierte a esta enfermedad en una de las mayores necesidades médicas no cubiertas dentro de las enfermedades raras.

Esperanza en el horizonte

Ahí entra en escena AMT-130, la terapia génica experimental con vector AAV desarrollada por uniQure, el primer fármaco con potencial para frenar el curso de la enfermedad y dar verdadera esperanza a los pacientes. Pero ¿qué es exactamente y cómo funciona?

Los virus adenoasociados (AAV) son virus de ADN monocatenarios capaces de infectar tejidos humanos. Lo que los hace tan útiles en biotecnología médica es que no causan enfermedad y no pueden replicarse por sí solos, lo que los convierte en vehículos ideales para terapias génicas.

Las terapias génicas basadas en AAV utilizan versiones modificadas de estos virus, en las que el material genético del virus se elimina de su cápside (su “envoltorio”) y se sustituye por el gen terapéutico. De este modo, el virus se convierte en un vehículo de transporte capaz de introducir de forma segura el gen funcional dentro de las células humanas objetivo.

En el caso de AMT-130, la plataforma AAV se utiliza no para introducir un nuevo gen, sino para silenciar uno existente. El vector AAV5 transporta un micro-ARN artificial diseñado específicamente para suprimir la expresión del gen de la huntingtina, utilizando la tecnología de silenciamiento génico miQURE™ de la propia uniQure.

El mecanismo consiste en que los micro-ARN introducidos se unen al ARNm natural que genera la proteína mutante HTT (mHTT), interceptando el “mensaje” (el ARNm) que el gen envía a la fábrica celular de proteínas. Esto bloquea la producción de la proteína dañina responsable de todos los síntomas debilitantes.

Para los neurocientíficos, la región cerebral objetivo es el estriado, que incluye el núcleo caudado y el putamen. Para el resto de nosotros, basta saber que estas estructuras profundas del cerebro son responsables de las funciones ejecutivas y cognitivas (núcleo caudado), del control y el aprendizaje motor (putamen), y que son las primeras en verse afectadas por la enfermedad.

¿Cómo se llega tan profundamente al cerebro? El AMT-130 se administra mediante un microcatéter en tres infusiones dirigidas a distintas zonas del núcleo caudado y el putamen, y la entrega del fármaco se monitoriza mediante resonancia magnética. Desde los puntos iniciales de infusión, AMT-130 se difunde por el núcleo caudado y el putamen antes de extenderse al resto del cerebro, incluido el córtex.

Y aunque la intervención es delicada y puede durar más de 10 horas, la buena noticia es que se trata de un procedimiento único, con efectos que se esperan a largo plazo.

Resultados clínicos prometedores

Esa es la teoría, pero ¿cómo están yendo las cosas en la práctica? Los resultados de un ensayo clínico en fase I/II en curso han superado incluso las expectativas de los propios investigadores, cumpliendo los objetivos primarios y secundarios.

El ensayo clínico incluyó a 29 pacientes que recibieron una dosis alta o baja de AMT-130. Los pacientes fueron evaluados 36 meses después del tratamiento y los resultados se compararon con un grupo de control externo procedente del estudio Enroll-HD, un estudio observacional mundial que recopila datos de personas con EH.

La comparación se realizó mediante la Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS), que evalúa cuatro aspectos clave de la enfermedad: función motora, función cognitiva, alteraciones conductuales y capacidad funcional, y que se utilizó para determinar el objetivo principal del estudio.

¿Los resultados? Los pacientes tratados con dosis altas de AMT-130 presentaron puntuaciones UHDRS de -0,38 respecto al valor inicial, frente a -1,52 en el grupo de control, lo que supone una progresión un 75% más lenta de la enfermedad. Con otro indicador (el objetivo secundario), la Capacidad Funcional Total (TFC), los resultados fueron ligeramente inferiores, con una ralentización del 60% (-0,36 frente a -0,88 en el grupo de control), pero igualmente estadísticamente significativa.

En términos prácticos, esto significa que la enfermedad progresa tres o cuatro veces más despacio en los pacientes tratados que en los no tratados, lo que podría añadir décadas a la esperanza y calidad de vida de los afectados por EH.

Otro resultado notable fue que los niveles de proteína de cadena ligera de neurofilamento en el líquido cefalorraquídeo, un biomarcador conocido de neurodegeneración, fueron un 8,2% inferiores al inicio del ensayo, frente al aumento esperado de un tercio en ese mismo periodo.

Un referente regulatorio

Por supuesto, ningún tratamiento llega al mercado sin superar un largo recorrido regulatorio, y AMT-130 ha ido acumulando un impresionante historial en este sentido.

• Recibió la designación de medicamento huérfano por parte de la FDA en octubre de 2017 como terapia para una enfermedad rara, lo que le otorga una posible exclusividad de mercado de hasta siete años tras la aprobación.
• En enero de 2018 obtuvo la designación de medicamento huérfano (OMPD) por parte de la EMA, siendo la primera terapia génica basada en AAV para la enfermedad de Huntington en recibir dicha designación.
• La FDA le concedió la designación de vía rápida (Fast Track) en abril de 2019 debido a la gran necesidad médica no cubierta que aborda, lo que permitió una revisión y desarrollo acelerados.
• En junio de 2024, la FDA le otorgó la designación de terapia avanzada de medicina regenerativa (RMAT), en reconocimiento al potencial de AMT-130 para responder a la enorme necesidad médica no cubierta en la enfermedad de Huntington, facilitando su desarrollo acelerado.
• Finalmente, en abril de 2025, recibió la designación de terapia innovadora (Breakthrough Therapy) por parte de la FDA, gracias a su potencial para mejorar sustancialmente los resultados de los pacientes con Huntington.

Con esta impresionante lista de logros regulatorios a sus espaldas, uniQure planea dar el último paso a comienzos del próximo año: solicitar la autorización de comercialización biológica (BLA) que le permitirá lanzar el fármaco al mercado.

Reflexión final

Aun con los prometedores resultados y el entorno regulatorio favorable, el camino no está completamente despejado. El Huntington ha sido el objetivo de numerosos intentos fallidos de desarrollar nuevos tratamientos, con grandes compañías como Bayer, Novartis y Roche abandonando sus programas, algunas en fases muy avanzadas.

¿Logrará uniQure triunfar donde otros han fracasado? Está por ver. Y existen otros enfoques prometedores, incluido AtmosR, una empresa de nuestro propio portfolio. Pero para las personas y familias cuyas vidas han quedado marcadas para siempre por esta enfermedad devastadora, ojalá así sea.