Terapias Génicas Personalizadas en el Horizonte

Lo más raro de lo raro

La deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (CPS1) es una enfermedad genética rara que afecta la capacidad del cuerpo para eliminar toxinas a través de la orina. En concreto, una mutación en el gen CPS1 afecta a la enzima responsable de convertir el amoníaco —un subproducto tóxico del metabolismo de las proteínas en el hígado— en urea, que luego se excreta en la orina.

Las probabilidades de que un niño nazca con esta condición son (literalmente) de una entre un millón, pero si llega a ocurrir, las consecuencias son devastadoras: la acumulación de amoníaco (hiperamonemia) causa daño cerebral y nervioso que se manifiesta como letargo, vómitos, dificultad respiratoria e incluso coma.

Aproximadamente la mitad de los bebés que nacen con esta enfermedad no sobreviven a la primera infancia, y la única solución a largo plazo es un trasplante de hígado. Mientras tanto, las medidas de control temporal incluyen dietas bajas en proteínas y medicamentos secuestradores de nitrógeno para reducir los niveles de amoníaco.

Sin embargo, la enfermedad es tan rara que probablemente nunca habrías oído hablar de ella, si no hubiese sido el objetivo de la primera terapia génica personalizada que se ha aprobado y aplicado, catapultándola —junto con el bebé KJ, quien recibió el tratamiento— al centro de atención médica mundial.

En el caso de KJ, nació prematuramente, lo que lo hacía inelegible para un trasplante, y su caso era severo, poniéndolo en riesgo extremo de daño cerebral o muerte. Así que el salto genético hacia lo desconocido era realmente su única esperanza de sobrevivir.

La innovadora terapia de KJ fue dada a conocer al público el 15 de mayo de este año, cuando los médicos del Hospital Infantil de Filadelfia (conocido por sus siglas en inglés, CHOP) anunciaron la noticia y publicaron un artículo académico que describía la intervención en el New England Journal of Medicine (NEJM).

El Auge Exponencial de las Terapias Basadas en CRISPR

Viendo cómo se han avanzado, cuesta creer que las técnicas de edición genética CRISPR-Cas9 existan desde hace poco más de una década. Aunque el término CRISPR (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) fue introducido en 2002, no fue hasta diez años después, en 2012, que Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier demostraron que CRISPR-Cas9 podía utilizarse para editar ADN.

La investigación preclínica sobre el uso de terapias CRISPR para tratar trastornos genéticos como la anemia falciforme y la beta-talasemia (un raro trastorno sanguíneo) comenzó aproximadamente cinco años después, seguida por los primeros ensayos clínicos en humanos en 2019. En 2023, la primera terapia génica basada en CRISPR fue aprobada por la FDA, abriendo un nuevo horizonte para el tratamiento de enfermedades genéticas.

Sin embargo, aunque la idea de terapias génicas personalizadas ha estado sin duda presente en la mente de los investigadores del campo, hasta ahora, las terapias desarrolladas y aprobadas han sido pensadas para su uso generalizado en trastornos que, aunque todavía raros, afectan a muchas más personas que la deficiencia de CPS1.

El caso de KJ marca la primera vez que una terapia génica ha sido diseñada, desarrollada y aprobada para un solo individuo. Esto se conoce como terapia N-de-1, donde N representa el número de participantes en un ensayo clínico.

Una vez que los médicos obtuvieron el consentimiento de los padres de KJ, reunieron rápidamente un equipo para fabricar la terapia génica y realizar estudios de seguridad. Al mismo tiempo, solicitaron autorización a la FDA para aplicar el tratamiento, la cual fue concedida en el plazo de una semana. Todo el proceso llevó un total de seis meses —una reducción radical en comparación con los plazos tradicionales de desarrollo clínico.

La Ciencia que Salvó a KJ

Mientras que la edición genética tradicional con CRISPR-Cas9 implica cortar ambas hebras del ADN en un sitio específico, la terapia personalizada de KJ utilizó base editing o edición de bases, una técnica de próxima generación en la que una sola base del ADN en una hebra es químicamente convertida en otra sin necesidad de cortar la hebra, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios y errores.

Como que es relativamente nueva, actualmente la edición de bases sólo es posible en ciertos pares de bases, pero por suerte, la conversión necesaria en este caso —de adenina (A) a guanina (G)— es una de ellas. El siguiente desafío (como en cualquier terapia génica in vivo) fue hacer llegar las instrucciones para crear el editor de bases a las células que necesitaban ser corregidas. Esto se logró mediante un sistema de entrega de ARNm encapsulado en una nanopartícula lipídica (LNP), diseñada específicamente para dirigirse a las células del hígado.

A pesar del plazo reducido, el editor de bases fue probado por seguridad y eficacia en células cultivadas en laboratorio, en ratones genéticamente modificados con la mutación, y en estudios con animales grandes, antes de ser administrado a KJ. Finalmente, a los 7 meses de edad, KJ recibió su primera infusión de terapia génica, seguida de una segunda a los 8 meses.

Los resultados positivos comenzaron a manifestarse en las semanas posteriores a la primera dosis: el pequeño KJ pudo aumentar su consumo de proteínas y reducir a la mitad la dosis de su medicación secuestradora de nitrógeno. Todo esto, a pesar de haber tenido una infección viral, y sin efectos adversos graves hasta la fecha. Dos meses después de la segunda infusión, sus padres le llevaron a casa.

Si bien KJ no está 100% curado y deberá ser monitoreado cuidadosamente para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo, este es un hito trascendental en el camino del desarrollo de CRISPR. El esfuerzo, que implicó una sólida colaboración entre múltiples instituciones y personas, ofrece ahora una hoja de ruta tanto de desarrollo como regulatoria para la creación de más terapias N-de-1 y un modelo escalable hacia el futuro.

Mientras tanto, KJ cumplió 10 meses el 1 de junio, y está alcanzando hitos del desarrollo que sus padres temieron alguna vez que nunca llegarían. Dejando de lado el interés científico y la importancia médica, eso, amigos, es lo que realmente importa.