Los ABCs de ADCs

En lugar de destacar los últimos “lanzamientos” en el mundo biotecnológico, esta semana he decidido profundizar en una de las nuevas fronteras de la investigación contra el cáncer. La inspiración para este análisis detallado ha sido AbTx, una empresa que lanzó su campaña de financiación con Capital Cell hace poco más de una semana y ya ha recaudado el 128,5% de su objetivo de inversión. Viendo esto seguramente os preguntáis… ¿cómo han logrado generar tanto interés tan rápido?

Bien, AbTx está desarrollando la próxima generación de Conjugados Anticuerpo-Fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés), una clase de terapéuticos que han pasado rápidamente de ser una alternativa bastante novedosa a la quimioterapia, a formar la piedra angular de la oncología personalizada y de precisión. Pero, ¿qué son los ADCs y por qué su ascenso a la cima del desarrollo de fármacos contra el cáncer ha sido tan trascendental?

Si la quimioterapia es el Rambo de los tratamientos contra el cáncer —entrando con fuerza y acribillando a los malos (las células cancerosas), pero llevándose por delante a cualquiera que se cruce en su camino (las células sanas circundantes) y dejando un gran desorden tras de sí (los efectos secundarios)— entonces los ADCs son los misiles guiados: silenciosos, sigilosos y precisos, diseñados para entregar muerte y destrucción a la célula cancerosa mientras respetan el tejido sano circundante.

Pero antes de que podamos entender realmente los ADCs, necesitamos comprender de dónde vienen.

Del ABC a los ADCs

Como gran parte de la medicina, el tratamiento del cáncer ha evolucionado en eras distintas, comenzando con la “era física” de la cirugía y la radiación, pasando rápidamente a la “era química” de las quimioterapias generalizadas y, más recientemente, a la “era biológica” de las terapias dirigidas e inmunoterapias que localizan y matan las células cancerosas, o potencian las propias defensas del cuerpo para encontrarlas y eliminarlas.

Los ADCs representan la cuarta era de los tratamientos contra el cáncer, un enfoque híbrido que combina la letalidad de las quimioterapias con la precisión de las terapias dirigidas e inmunoterapias, además de ser una extensión natural de los tratamientos con anticuerpos monoclonales que han estado en desarrollo desde la década de 1970.

Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son una versión sintética de los anticuerpos que nuestro cuerpo produce de forma natural en respuesta a una amenaza. Los anticuerpos reaccionan ante un antígeno específico: una molécula o parte de una molécula que se encuentra en todo tipo de “maldades”, incluyendo parásitos, virus, bacterias y células cancerosas. Su papel biológico es marcar la célula que contiene el antígeno para que sea atacada por el sistema inmunitario y, a veces, también para neutralizarla.

Como su nombre indica, los anticuerpos monoclonales se crean clonando un único glóbulo blanco para formar un ejército uniforme de soldados idénticos entrenados para abordar una única amenaza; en el caso del cáncer, un tipo específico de célula tumoral. La principal ventaja de los mAbs es que pueden adaptarse a una persona y un tumor específicos, lo que los convierte en piezas clave de los tratamientos personalizados contra el cáncer.

Sin embargo, a pesar de su promesa, dependen de la capacidad innata del propio sistema inmunitario del cuerpo para matar las células cancerosas marcadas, lo que limita su eficacia en pacientes con cáncer con sistemas inmunitarios debilitados. Y tampoco son del todo inmunes a los efectos secundarios negativos. A pesar de los mejores esfuerzos de los investigadores, el cuerpo es un sistema complejo y existe la posibilidad de que los antígenos a los que se dirigen también estén presentes en algunas células sanas.

Lo mejor de ambos mundos

Así pues, la quimioterapia tiene mucha fuerza, pero es bastante indiscriminada sobre dónde aterrizan los golpes, mientras que los mAbs son precisos, pero carecen del poder de una toxina química. Si lo piensas, ¿qué podría ser más lógico que combinar ambos? Y esto es exactamente lo que hacen los ADCs.

Constan de tres componentes principales, cada uno de los cuales puede adaptarse al tumor específico que se quiere atacar:

• La Carga Útil (El “Misil”): El fármaco citotóxico, o quimioterapia, que realiza el trabajo sucio de matar las células cancerosas.
• El Anticuerpo (El “Sistema de Guía”): Un anticuerpo monoclonal diseñado para dirigirse a un antígeno específico en la superficie de la célula cancerosa y entregar la carga útil al tumor.
• El Conector o Linker (La “Plataforma de Lanzamiento”): Un puente molecular que une la carga útil al anticuerpo y evita que se libere hasta que llega al tumor.

Normalmente, los ADCs se inyectan en el torrente sanguíneo, donde circulan hasta que encuentran su objetivo. Cuando llegan allí, se unen al antígeno específico del tumor en la superficie celular y son “tragados” por la célula. Una vez dentro, un activador incorporado hace que el conector se degrade y libere la carga tóxica, lo que interrumpe el funcionamiento interno de la célula y conduce a la muerte celular.

La verdadera hazaña de ingeniería al diseñar un ADC específico reside, por tanto, en la selección de un antígeno adecuado para garantizar que el ADC ataque solo a las células cancerosas deseadas, y en asegurarse de que el conector sea lo suficientemente fuerte y estable como para no soltar el “misil” antes de haber alcanzado su objetivo, añadiendo al mismo tiempo una característica de diseño que asegure su liberación en el momento y lugar adecuados.

Superando los desafíos del tratamiento del cáncer

A partir de la descripción anterior, queda claro que los ADCs han logrado resolver algunos de los principales desafíos de las terapias contra el cáncer, tanto tradicionales como nuevas.

Una de las principales ventajas que ofrece la administración dirigida es que se pueden utilizar citotoxinas mucho más potentes que en la quimioterapia convencional. La calicheamicina, por ejemplo, el agente citotóxico en el tratamiento de la leucemia Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), es de 1.000 a 10.000 veces más citotóxica que los fármacos de quimioterapia tradicional. Básicamente tritura el ADN de las células cancerosas, pero como hace lo mismo con las células normales, solo puede utilizarse como parte de un ADC, no como un tratamiento independiente.

Paradójicamente, la focalización precisa también significa que se requieren concentraciones proporcionalmente más bajas de un fármaco para tener el mismo efecto tóxico en el tumor, ya que nada se “desperdicia” en células sanas por el camino. Además, minimiza algunos de los efectos secundarios sistémicos más desagradables de las quimioterapias tradicionales, como los daños en el corazón, el hígado y los folículos pilosos.

Otro punto a favor es que mantienen la ventaja proporcionada por los mAbs independientes, a saber, que pueden adaptarse al tipo de tumor específico del paciente. Y aunque dije que los ADCs se parecían más a misiles guiados, resulta que también tienen un toque de Rambo en ellos, a través de un fenómeno conocido como el “Efecto Espectador” (Bystander Effect).

Esto se refiere a la capacidad de los ADCs para matar no solo a las células que expresan el antígeno diana, sino también a las células cancerosas vecinas negativas al antígeno (los “espectadores” del ataque), un truco muy ingenioso cuando se trata de tumores heterogéneos (que contienen una variedad de tipos de células cancerosas diferentes). Su funcionamiento consiste en que la toxina se difunde fuera de la célula cancerosa moribunda y entra en las células adyacentes, matándolas también.

Pero aunque el efecto espectador puede conducir a una mayor eficacia en tumores heterogéneos (lo cual es genial porque son unos bastardos escurridizos), también puede contribuir a efectos fuera de la diana, ya que no distingue entre espectadores “buenos” y “malos”. Como todas las terapias contra el cáncer, sigue habiendo una delgada línea entre ayudar y dañar que debe considerarse caso por caso.

Desafíos que permanecen

Esto nos lleva a los desafíos que aún enfrentan los ADCs, los cuales comparten en mayor o menor medida con la mayoría de las terapias contra el cáncer. La toxicidad sigue siendo un problema, principalmente porque los antígenos diana no siempre son exclusivos de las células cancerosas. Los efectos secundarios conocidos incluyen la inflamación pulmonar, daños en los ojos y la filtración de la citotoxina al torrente sanguíneo debido al fallo del conector al intentar “sujetar” la carga útil durante el trayecto.

El cáncer también es notorio por su adaptabilidad, y los ADCs no son inmunes a que el tumor desarrolle mecanismos de resistencia, como la simple regulación a la baja del antígeno (donde el tumor simplemente deja de producir la proteína diana) o escotillas de escape más creativas como las bombas de eflujo (que “escupen” la toxina tan pronto como se libera en la célula).

Finalmente, los mAbs suelen ser complejos bastante grandes (al menos en términos moleculares), y esto significa que sus correspondientes ADCs también lo son, por lo que tienen dificultades para penetrar en tumores sólidos. Aunque se han logrado algunos progresos al respecto, siendo un hito importante la aprobación en 2013 de Kadcyla para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo, este sigue siendo uno de los principales obstáculos para su eficacia en tumores sólidos.

Lo que les espera a los ADCs

Sin embargo, a pesar de estos desafíos continuos, se ha progresado rápidamente en los 25 años transcurridos desde que el primer ADC recibió la aprobación de la FDA, y actualmente hay 15 ADCs aprobados para uso clínico en el tratamiento de todo tipo de canceres, desde linfomas hasta cáncer de mama y de vejiga. Además, cientos de nuevos ADCs están siendo sometidos a ensayos clínicos mientras hablamos, con alrededor de 25 ya en Fase III.

En cuanto a las tendencias de investigación de los ADCs, se están explorando muchas vías interesantes. Si bien los ADCs se conceptualizaron inicialmente para entregar agentes de quimioterapia, no hay razón para que otros agentes anticancerígenos no puedan subirse al tren de los mAbs, y entre las cargas útiles alternativas que se están investigando se incluyen agentes estimuladores del sistema inmunitario y radionúclidos, entre otros.

Sin embargo, gran parte de la investigación en curso está dirigida, por supuesto, a superar los desafíos específicos mencionados anteriormente, como el desarrollo de conectores mejorados para garantizar que la carga útil no se “suelte” en su camino hacia el objetivo, o encontrar formas de mejorar la penetración en los tumores sólidos. Y aquí es donde debo terminar con un reconocimiento a la exitosa campaña de financiación de AbTx.

¿Dónde encaja AbTx en todo esto? Bien, ellos están abordando el desafío del tamaño de frente con su próxima generación de ADCs, a los que han bautizado como FDCs (donde la F significa Fragmentos). Se trata básicamente de versiones miniaturizadas de los ADCs, lo que les permite “ir a donde ningún hombre ADC ha llegado jamás”: directamente al corazón de fortalezas notoriamente impenetrables como los tumores pancreáticos sólidos.

Se están realizando muchos avances fascinantes en la investigación de ADCs y los caminos hacia la aprobación regulatoria son siempre largos y difíciles, sin garantías hasta que se llega a la meta, pero es bueno saber que Capital Cell está (una vez más) al frente de uno de ellos.