Mambas verdes y monstruos de Gila: el poder curativo de las toxinas

Algo un poco malo…

Quizá hayas oído decir que “en exceso, hasta lo bueno cansa”. Pues bien, resulta que lo contrario también puede ser cierto: un poco de algo malo puede ser muy beneficioso. Sorprendentemente, el uso de sustancias tóxicas en el desarrollo de fármacos y en la medicina tiene una larga y compleja historia.

La historia de las toxinas como medicamentos

Comencemos por definir qué es una toxina; se define como “una sustancia venenosa producida dentro de una célula u organismo vivo, ya sea vegetal, animal o bacteriano”. En pocas palabras, las toxinas pueden ser mortales. Sin embargo, en tiempos remotos, los seres humanos descubrieron que pequeñas dosis de estas sustancias podían tener efectos beneficiosos y comenzaron a utilizarlas con fines medicinales. Y, si lo pensamos bien, tiene mucho sentido.

Una toxina mata porque altera los procesos fisiológicos, lo cual no es bueno si dichos procesos son normales. Pero cuando el cuerpo está enfermo, los procesos fisiológicos normales se desequilibran por completo, y alterarlos puede ser precisamente lo que el cuerpo necesita para recuperar el equilibrio. Muchas neurotoxinas basadas en péptidos, por ejemplo, demuestran una alta selectividad por ciertos canales iónicos o receptores, una cualidad deseable al atacar un agente patógeno específico.

Desde las tradiciones milenarias de usar beleño o cicuta como anestésicos, hasta la exenatida, una versión sintética de un compuesto que se encuentra en la saliva de un lagarto venenoso de Centroamérica llamado monstruo de Gila, y que se usa para tratar la diabetes, el potencial de las toxinas para ser utilizadas como medicamentos tiene una larga historia y un futuro prometedor.

Solo en el reino animal, alrededor de 100.000 especies producen venenos, cada uno de los cuales puede contener cientos de toxinas individuales. Hace una década, se conocían unas 10.000 toxinas animales identificadas, de las cuales unas mil se habían estudiado en profundidad como posibles fármacos, y quién sabe cuál será la cifra actual.

Lo que sí sabemos es que actualmente existen entre 15 y 20 medicamentos derivados de toxinas aprobados en el mercado, y cientos en diversas etapas de investigación preclínica y clínica. Si bien es imposible realizar una revisión exhaustiva de todos ellos, aquí os presento una recopilación de algunos de los avances interesantes con los que me he topado recientemente.

Tratamiento de las picaduras de serpiente con botox

El botox, más conocido como el agente responsable de los labios excesivamente voluminosos y las cejas sin arrugas de las estrellas de Hollywood que se resisten a envejecer, en realidad se considera la toxina natural más letal conocida por el hombre, y fue desarrollado como agente biológico tanto por los soviéticos como por los estadounidenses durante la Guerra Fría.

Formalmente conocida como toxina botulínica, el botox es una potente neurotoxina producida por la bacteria Clostridium botulinum. Actúa impidiendo la liberación de ciertos neurotransmisores en la unión neuromuscular, es decir, donde se unen la neurona motora (la que envía la señal desde el cerebro) y las fibras musculares (las que permiten la contracción muscular). La interrupción de esta señal provoca una parálisis temporal del músculo afectado, lo cual no es nada bueno si es sistémico, pero puede resultar sorprendentemente útil en ocasiones.

Algunos ejemplos de situaciones en las que esto puede resultar útil incluyen el tratamiento de los espasmos musculares incontrolados que experimentan los pacientes con esclerosis múltiple o parálisis cerebral, la prevención de la tensión muscular que puede provocar migrañas, o incluso el tratamiento de afecciones más comunes como la sudoración excesiva en las axilas o la vejiga hiperactiva.

Algunos de sus efectos beneficiosos se deben a que el botox bloquea los neurotransmisores que desencadenan la llamada “inflamación neurogénica”, la cual provoca la dilatación y fuga de los vasos sanguíneos, causando hinchazón y dolor. Estudios más recientes indican que también puede disminuir la producción de citocinas proinflamatorias, abordando la inflamación desde una perspectiva diferente.

En cualquier caso, inspirados por la creciente evidencia de sus propiedades antiinflamatorias aparentemente paradójicas, un grupo de investigadores decidió estudiar la posibilidad de utilizar botox para tratar las lesiones en las extremidades causadas por el veneno de las mordeduras de serpiente, con resultados sorprendentemente positivos.

Aunque para el europeo medio puedan parecer una amenaza lejana e improbable, las mordeduras de serpiente representan un importante problema de salud pública a nivel mundial – y no solo en países en desarrollo. Además de unas 100.000 muertes anuales, el veneno de serpiente también provoca hinchazón, inflamación y necrosis tisular rápidas, lo que puede causar la pérdida de extremidades si no se trata con rapidez.

El estudio en cuestión analizó específicamente los efectos de la neurotoxina botulínica ‘A’ sobre las lesiones en extremidades causadas por el veneno de la víbora de los 100 pasos (Deinagkistrodon acutus), una especie de víbora asiática cuya mordedura desencadena cascadas de señalización inflamatoria que aceleran la apoptosis (muerte celular programada), manifestándose como una hinchazón muscular rápida y agresiva y la muerte del músculo.

Los resultados del estudio en animales mostraron que la inflamación muscular se redujo de aproximadamente un 30% en el grupo que recibió solo el veneno, a casi cero en el grupo al que se le inyectó una combinación de veneno y toxina botulínica. El grupo tratado con toxina botulínica también presentó una necrosis muscular considerablemente menor.

¿Cómo funciona? Un análisis posterior indicó que el botox afecta a los macrófagos del cuerpo, las “aspiradoras” del sistema inmunitario, responsables de eliminar todo tipo de sustancias nocivas, desde microbios hasta restos celulares, provocando un cambio de los llamados macrófagos M1, que causan inflamación, a los macrófagos M2, responsables de la reparación de los tejidos.

Además, la naturaleza general de este enfoque aborda uno de los principales desafíos del tratamiento de las mordeduras de serpiente: que cada veneno es único y, por lo tanto, requiere un antídoto específico. Un tratamiento universal como este podría ser, por consiguiente, el tan ansiado tratamiento definitivo para las mordeduras de serpiente.

Toxina del pez globo para el dolor crónico

La tetrodotoxina (TTX), la principal toxina presente en el pez globo, no tiene nada que envidiar al botox en cuanto a peligrosidad. Esta potente neurotoxina bloquea la transmisión de señales eléctricas en las células nerviosas y musculares, concretamente en los canales iónicos de sodio. Su ingestión puede provocar parálisis, insuficiencia respiratoria y, potencialmente, la muerte. Las víctimas permanecen paralizadas pero plenamente conscientes hasta su fallecimiento.

La TTX es más de 1.000 veces más letal que el cianuro; 2 mg son suficientes para matar a un adulto, y un solo pez globo contiene suficiente toxina para matar a 30 adultos. Además de ser altamente letal, no se conoce ningún antídoto y es termoestable, lo que significa que no se destruye al cocinar, congelar, secar ni con ningún otro método de preparación de alimentos.*

*Esto hace aún más inexplicable que el fugu, como se conoce en Japón a nuestro pez globo venenoso, sea un manjar japonés que se prepara y sirve legalmente en el país (aunque solo por chefs altamente capacitados y bajo estrictas regulaciones).

Curiosamente, la toxina no la producen los propios peces globo, sino que la adquieren a través de su dieta, procedente de bacterias productoras de toxinas que colonizan sus intestinos y otros tejidos, acumulándose y distribuyéndose finalmente por todo el cuerpo.

Sin embargo, una vez más, los científicos han aprovechado algunos de los efectos nocivos de esta toxina para hacer el bien, en este caso para tratar el dolor subcutáneo crónico (dolor en las capas más profundas de la piel) causado por afecciones como la fibromialgia o como efecto secundario de la administración subcutánea de fármacos para tratar otras afecciones.

Los tratamientos disponibles para el dolor subcutáneo crónico suelen ser insuficientes, ya sea porque el efecto analgésico no dura lo suficiente, porque no es lo suficientemente intenso o porque el tratamiento tiene efectos secundarios. En este caso, el efecto anestésico de la TTX podría ser útil, si se pudiera sortear el inconveniente de que “dos miligramos equivalen a una sentencia de muerte”.

Así pues, inspirados por una clase universitaria y un marcador Vileda, a los investigadores se les ocurrió la brillante idea de utilizar un rotulador para administrar el fármaco tópicamente, lo que les permitió controlar la dosis con gran precisión y garantizar que las concentraciones se mantuvieran en el nivel de nanogramos, muy por debajo del umbral de toxicidad.

¿Los resultados? Tan solo 900 nanogramos de TTX fueron suficientes para aumentar el umbral de presión cutánea nociceptiva* en ratas en casi un 400%, y proporcionar alivio del dolor durante once horas completas, superando significativamente a un anestésico local de uso común. Además, 10 sesiones de un solo tratamiento al día no provocaron toxicidad, ni tampoco una dosis única a una concentración más de 10 veces superior.

*Esa es solo una forma elegante de decir: “¿Hasta qué punto puedes pinchar a alguien antes de que empiece a doler?”

También se ha estudiado la TTX para el alivio del dolor (tanto el dolor neuropático directo como el inducido por quimioterapia (CNIP)) en pacientes con cáncer, llegando incluso a la fase III de ensayos clínicos en algunos casos. Sin embargo, los prometedores resultados se han visto contrarrestados por los riesgos de efectos secundarios, que fueron, como era de esperar, versiones leves de la intoxicación por pez globo, incluyendo mareos, náuseas y hormigueo.

Veneno de abeja contra el cáncer

El veneno de abeja no es tan letal como el botox o la tetrodotoxina, pero tiene en cambio una amplia gama de aplicaciones, siendo una de las toxinas medicinales más utilizadas hasta la fecha. Se ha estudiado su uso potencial en el tratamiento del dolor crónico, como agente neuroprotector contra enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, como antiinflamatorio contra la artritis reumatoide y, quizás lo más importante, como agente anticancerígeno en diversos tumores.

En el campo de la oncología, destacan avances importantes como un estudio de 2020 que demostró que la melitina, un potente péptido citotóxico y el principal componente activo del veneno de abeja (constituye aproximadamente el 50% de su peso seco), fue capaz de eliminar el 100% de las células de cáncer de mama en menos de una hora, sin afectar prácticamente a las células sanas. Además, resultó ser más eficaz en los subtipos más agresivos.

Los investigadores determinaron que la melitina lanza un doble ataque contra las células cancerosas, comenzando con la ruptura de las membranas celulares mediante la creación de poros a través de los cuales el contenido celular puede filtrarse, y seguido de la destrucción sistémica de las células desde el interior al bloquear los receptores clave que permiten que la célula crezca y se multiplique.

Los poros que se crean tienen una ventaja adicional: permiten la entrada de otras sustancias a las células, lo que abre la posibilidad de combinar la melitina con moléculas pequeñas o quimioterapias. Al probar esta teoría con el conocido fármaco quimioterapéutico docetaxel, descubrieron que mejoraba significativamente la reducción del crecimiento tumoral en ratones.

Venenos de serpiente y enfermedades renales

Por último, y un poco más cerca de casa, tenemos la empresa V4Cure, una filial de la Comisión Francesa de Energías Alternativas y Energía Atómica (CEA) que estudia las toxinas animales como fuente de moléculas terapéuticas, y que recibió una evaluación muy positiva por parte de la BioExpert Network el año pasado.

Mientras otros intentan encontrar una cura para las mordeduras de serpiente, V4Cure (como su nombre indica) busca utilizar venenos de serpiente para tratar otras afecciones médicas, comenzando con V4C-232, una molécula sintética pionera derivada de un péptido que se encuentra en el veneno de la mamba verde, una serpiente africana subsahariana, con dos indicaciones en enfermedades cardiorrenales.*

*Cuando era niña, tenía de esas en mi jardín; era una de las alegrías de crecer en África, junto con los escorpiones y las arañas.

El V4C-232 ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la ascitis refractaria, una complicación grave de la cirrosis hepática con una tasa de supervivencia a los 6 meses de tan solo el 50%, y también se está investigando como un posible tratamiento para la enfermedad renal poliquística, una enfermedad genética rara y progresiva con opciones terapéuticas muy limitadas.

En resumen

Desde la precisión paralizante del botox hasta el poder de ataque celular del veneno de abeja, la ciencia está dando cada vez más peso a eso de que “lo que no te mata te hace más fuerte”.

A medida que seguimos explorando los secretos moleculares de las mambas verdes y los monstruos de Gila, descubrimos que la línea que separa una maldición mortal de una cura médica a menudo es solo una cuestión de dosis.

Es algo un poco malo… pero quizás no sea tan malo después de todo.